5-氨基酮戊酸光动力疗法联合二氧化碳激光治疗尖锐湿疣疗效观察

作者单位：100012 北京，中国医科大学航空总医院皮肤科

5-氨基酮戊酸光动力疗法联合二氧化碳激光治疗尖锐湿疣疗效观察

朱建平刘传真刘永生

【摘要】目的观察5-氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)联合二氧化碳(CO2)激光治疗尖锐湿疣的临床疗效。方法117例尖锐湿疣患者随机分为2组，A组(58例)采用CO2激光治疗，B组(59例)采用ALA-PDT联合CO2激光治疗。每次治疗后进行疗效评价和观察不良反应。2组均在末次治疗后1、4、8、12、24周进行随访，观察复发率。结果完成治疗及随访的106例患者中，A组51例，治愈率为72.55%(37/51)、复发率为37.84%(14/37)；B组55例，治愈率为94.55%(52/55)、复发率为5.77%(3/52)；B组治愈率明显优于A组(χ2=9.508，P=0.002)；B组复发率也明显低于A组(χ2=14.387，P<0.001)。2组患者CO2激光治疗后均出现局部溃疡，并伴有糜烂、渗出、疼痛，1～2周均自行好转。B组ALA-PDT不良反应有局部红肿、疼痛、糜烂，1～5 d内自行缓解。结论ALA-PDT联合CO2激光治疗尖锐湿疣患者的临床疗效明显优于单用CO2激光。

【关键词】尖锐湿疣；氨基酮戊酸；光化学疗法；二氧化碳激光

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.03.012

通讯作者，刘永生，E-mail：skinlaser@sina.com

收稿日期：(2014-12-06)

Clinical efficacy of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy combined with CO2laser in the treatment of genital condylomata acumunataZhuJianping,LiuChuanzhen,LiuYongsheng.DepartmentofDermatology,AviationGeneralHospital,ChinaMedicalUniversity,Beijing100012,China

Correspondingauthor，LiuYongsheng，E-mail:skinlaser@sina.com

Abstract【】ObjectiveTo observe the clinical efficacy of combined therapy of topical 5-aminolaevulinic acid (ALA) photodynamic therapy(PDT) and carbon dioxide laser (CO2 laser) in the treatment of condylomata acuminate (CA). MethodsIn total, 117 cases diagnosed with CA were randomly divided into groups A and B. In group A, the patients were treated with CO2 laser. Those in group B underwent ALA-PDT in combination with CO2 laser. Clinical efficacy and adverse reaction were observed in both groups. All patients were followed up at 1, 4, 8, 12 and 24 weeks after the final treatment to evaluate the recurrence rate. Results Among 117 patients, 106 completed the treatment and subsequent follow-up. The recovery rate in group A was 72.55% (37/51) and 94.55% (52/55) in group B with statistical significance (χ2=9.508, P=0.002). The recurrence rate in group A was 37.84%(14/37) and 5.77%(3/52) in group B with statistical significance (χ2=14.387, P<0.001). Patients in both groups presented with topical ulcer complicated with erosion, exudates and pain after CO2 laser therapy, which were alleviated at subsequent 1 to 2 weeks. The main adverse events in group B included local swelling, pain and erosion, which were healed at 1 to 5 days. ConclusionThe clinical efficacy of combined treatment of ALA-PDT and CO2 laser is significantly higher compared with that of CO2 laser in treating CA.

【Key words】Condyloma acuminata; Aminolevulinic acid; Photochemotherapy; CO2laser

尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的生殖器、肛门等部位的疣状增生性病变，潜伏期较长，该病传染性强，容易复发，需长时间反复治疗，严重影响患者日常生活[1]。自20世纪90年代开始报道5-氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)治疗尖锐湿疣以来，其具有治愈率高、不易反复、安全性好等优点，临床应用广泛[2-5]。为进一步提高ALA-PDT疗效、减少复发率，我院采用ALA-PDT联合二氧化碳(CO2)激光治疗尖锐湿疣，取得了较好的预期效果，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

1.入选标准

根据赵辩主编的《中国临床皮肤病学》诊断尖锐湿疣[6]。年龄18～65岁，男女不限。疣体分布于外生殖器、肛周等部位。疣体大小不超过1 cm或散在疣体范围不超过1 cm、数量1～2处。合并淋病、生殖道沙眼衣原体感染或生殖器假丝酵母感染，经治愈后的患者；愿意接受安全性行为建议、避免交叉感染的患者。所有入选患者均签署知情同意书并同意完成所有治疗。

2.排除标准

HIV阳性患者；疣体存在继发感染者；疣体巨大；精神病、癫痫病者；哺乳期或妊娠期妇女；皮肤光过敏、卟啉症或对卟啉类过敏者；有严重肝、肾及心脏疾病或免疫功能缺陷者。

二、方法

1.治疗药物光敏剂及照射光源

外用盐酸氨酮戊酸散(ALA)由上海复旦张江生物医药股份有限公司生产，规格118 mg/瓶。LED-IB型光动力治疗仪(武汉亚格光电技术有限公司)，输出波长(633±10)nm；终端输出光功率20～100 mW连续可调；输出模式为连续输出。光斑直径2～4 cm(可调)。

2.CO2激光

成都国雄光电技术有限公司生产(JZ-1B型)。采用连续激光输出模式：输出功率1～40 J/cm2，临床治疗时根据皮损大小选择适当输出功率。

3.分组

我院2011年1月至2014年9月就诊的尖锐湿疣患者，按照随机号分配进入A组或B组。A组仅采用CO2激光治疗；B组CO2激光治疗后，再用ALA-PDT治疗3次(包括皮损及醋酸白试验阳性区域)。5%醋酸白试验：仅在皮损及皮损周围3 cm范围内涂5%醋酸，5 min后观察结果。

4.治疗方法

A组：常规消毒治疗区域及周围正常皮肤，2%利多卡因局部浸润或局部封闭麻醉，采用连续激光输出模式，根据皮损部位、大小、深度调节激光输出功率，将CO2激光头垂直对准皮损，逐个烧灼，直至皮损完全清除，治疗范围超过疣体基底1～2 mm。治疗后给予1∶8 000高锰酸钾溶液清洗，外用金霉素软膏。

B组：CO2激光治疗方法同A组，治疗后7～10 d进行ALA-PDT治疗，每周1次，连续治疗3次。治疗前用0.9%氯化钠溶液将ALA粉末稀释成20%溶液，然后用灭菌0.9%氯化钠溶液清洗患处，将新鲜配制的20%ALA溶液医用纱布覆盖于皮损及皮损周围约2 cm范围(所有患者均做5%醋酸白试验，纱布覆盖范围至少超出醋酸白试验阳性区域)，按照2 cm直径范围1 ml ALA用量(0.5 ml含118 mg盐酸氨酮戊酸散)，保鲜膜封包，再用黑色塑料薄膜封包、避光，3 h后用波长为(633±10)nm的LED-IB型光动力治疗仪照射，功率密度为80～100 mW/cm2，根据皮疹大小及范围选择治疗光斑大小(2~4 cm)，照光时尽可能采用患者能忍受的高能量 (80～100 mW/cm2)。

5.疗效及复发判断标准

治愈：患者完成所有治疗及随访结束时，未见肉眼尖锐湿疣皮疹。复发：患者治愈后在随访时发现原有部位出现肉眼所见尖锐湿疣皮疹即为复发。

6.随访

2组患者在治疗结束后定期随访6个月，2组均在末次治疗后1、4、8、12、24周进行随访，观察复发及不良反应。

三、统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件，计数资料组间比较采用χ2检验。P﹤0.05为差异有统计学意义。

结果

一、 临床资料

采用开放随机对照方法，117例入选尖锐湿疣患者中共有106例完成所有治疗与随访，11例失访，失访患者中A组7例，B组4例，2组失访病例数比较差异无统计学意义。完成所有治疗与随访患者中，A组51例，男40例，女11例，年龄(32.36±13.27)岁，病程(46.56±42.69)d。B组55例，男45例，女10例，年龄(34.55±14.29)岁，病程(51.45±49.25)d。疣体位置：A组患者疣体位于包皮或系带(8例)、龟头冠状沟(3例)、阴茎(10例)、尿道口(7例)、肛周(12例)、外阴前庭(5例)、阴唇(3)、宫颈(3例)；B组患者疣体位于包皮或系带(9例)、龟头冠状沟(3例)、阴茎(11例)、尿道口(8例)、肛周(13例)、肛周及肛管内(1例)、外阴前庭(6)、阴唇(2例)、宫颈(2例)。疣体数量：A组51例患者中45例为1处(单个或数个聚集、针头至绿豆大小)、6例为2处(主要出现在冠状沟、包皮、肛周)；B组55例患者中50例为1处(单个或数个聚集、针头至绿豆大小)、5例为2处(主要出现在冠状沟、包皮、肛周)。5%醋酸白试验：2组患者阳性面积均没有超出原皮疹范围的0.5 cm；A组有5例在皮损周边出现<0.5 cm白斑；B组有4例在皮损周边出现<0.5 cm白斑。2组患者的一般资料如年龄、性别、病程、疣体位置、疣体数量比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

二、 治疗结果

B组(55例)第1次ALA-PDT治疗后1个月时有1例复发，2个月时有2例复发，至6个月随访结束时，共计3例复发，治愈率为94.55%、复发率为5.77%。A组(51例)治疗后1个月10例复发，2个月时有4例复发，至6个月随访结束时，共计14例复发，治愈率为72.55%、复发率为37.84%。B组治愈率明显优于A组(χ2=9.508，P=0.002)；B组复发率也明显低于A组(χ2=14.387，P<0.001)。

A组14例复发出现在尿道口(3例)、包皮内侧及冠状沟(5例)、子宫颈(1例)及肛周(5例)；B组复发患者部位为尿道口、包皮内侧及冠状沟及肛周各1例；复发皮疹均为1～2处小米粒大小菜花状或分叶状丘疹，复发患者再次经过CO2激光或ALA-PDT等治疗后痊愈。

三、 不良反应

CO2激光治疗后A组51例出现局部溃疡，并伴有糜烂、渗出、疼痛，约1～2周创面愈合，B组55例出现上述症状。B组6例患者照射红光治疗后1～2 d局部轻度水肿、红斑、创面渗液，3 d左右水肿完全消退，轻度糜烂1～5 d内自行缓解。

讨论

尖锐湿疣又称肛门外生殖器疣，发生于外生殖器和会阴、肛门或皮肤黏膜交界处，如腹股沟皮肤皱褶处和阴阜[7]。超过40种亚型的HPV可以感染人体。肛门生殖道HPV感染是最常见的青少年和成人性传播感染之一。HPV生殖道感染通常发生于有隐匿性或亚临床性病变个体之间的亲密接触。宫颈HPV感染率随不同国家和地区而不同，但在年轻女性中较高，有时可以高达20%～45%；与较早性生活、性活跃、较多性伙伴等因素有关。男性同性恋中，肛门HPV感染率可以高达73%；HIV阳性者HPV检出率更高。当皮肤、黏膜受到擦伤或其他创伤，造成上皮基底细胞暴露于HPV病毒，一旦病毒与细胞结合，L2次要衣壳蛋白便特异结合于细胞表面并促进病毒进入，HPV共价闭合的环状DNA为基底细胞核酸中低拷贝的自动复制子，从而强化增殖性感染[7]。尖锐湿疣组织中Maspin基因表达下调和P53基因表达上调也可能是尖锐湿疣增生迅速，易于复发的原因之一[8]。此外，HPV病毒存在于基底细胞中不易清除，也是导致尖锐湿疣易于复发的原因[7]。

目前尖锐湿疣治疗方法有液氮冷冻疗法、CO2激光气化、三氯醋酸治疗、电灼术、外科手术切除，也可以外用水杨酸、鬼臼毒素、咪喹莫特乳膏等治疗，局部或全身抗病毒治疗，也有干扰素局部或全身用药等免疫调节治疗，这些治疗有可能清除肉眼疣体，但患者往往容易复发。而复发的原因有亚临床感染、潜伏感染、机体局部免疫功能异常、治疗不彻底及疗效差等因素。亚临床感染远多于可见的疣病变。使用敏感的PCR方法发现，HPV相关病变周围的正常皮肤也含有HPV。这些现象可以解释尖锐湿疣的高复发率(生殖道尖锐湿疣复发率高达20%～50%)以及相关治疗不能阻止病毒传播的现象。HPV由于没有病毒衣壳，能抵抗热和干燥，激光气化物中也可能含有感染性病毒体。

ALA-PDT是上世纪90年代出现的、治疗尖锐湿疣的一种新方法，2014年版中国尖锐湿疣诊疗指南已经把光动力治疗列为一线治疗手段[1]。其主要作用机制是ALA在体内转化为一种名为原卟啉Ⅸ(PpIX)的光敏剂，PpIX在PDT发出的特定波长的光照下，产生大量的单态氧和自由基，两者能引起细胞膜、线粒体和核酸的损伤，使病变细胞坏死、凋亡，使HPV感染引起的过度增殖的角质形成细胞凋亡坏死，对增殖组织、新生血管具有很强的选择性细胞毒作用，ALA体内转化的PpIX可选择性地聚集于表现为增生活跃的病变组织，从而破坏受HPV感染的病变组织、减低尖锐湿疣复发。ALA-PDT还能趋化免疫细胞(如CD4+细胞和树突细胞)，有利于长期疗效发挥[9]。但是ALA-PDT治疗会出现渗透不充分的情况，在较厚的疣体治疗上疗效不佳，常需延长治疗时间，因此，结合ALA-PDT、CO2激光治疗的各自优势，先用CO2激光去除肉眼疣体，再用ALA-PDT治疗、预防复发。经验表明，联合ALA-PDT、CO2激光治疗尖锐湿疣，不但能提高疗效，还能显著降低复发率，治愈率达90%左右，而复发率降低至10%左右[10-12]。

嘱咐患者注意治疗期间不要性接触、CO2激光由医师亲自操作并完全清除肉眼所见疣体，进行ALA-PDT治疗前采用5%醋酸白试验确定亚临床感染范围；敷药后嘱咐患者尽量少活动，以免敷药位置变动；根据照射面积大小调节光斑大小，并尽可能使用照射能量偏大的照射剂量，因此取得了很好的疗效。

参考文献

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[12]Huang J, Zeng Q, Zuo C, et al.The combination of CO2 laser vaporation and photodynamic therapy in treatment of condylomata acuminata. Photodiagnosis Photodyn Ther，2014，11:130-133.

(本文编辑：杨江瑜)

临床研究论著