睾酮与前列腺癌关系研究进展

吴俊龙，朱 耀，叶定伟

(复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032)

·综 述·

睾酮与前列腺癌关系研究进展

吴俊龙，朱 耀，叶定伟

(复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032)

传统观点认为高血清总睾酮水平是导致前列腺癌进展和癌细胞快速增殖的因素，但是越来越多的研究结果对于这一概念提出挑战。近年来许多研究发现低睾酮水平反而意味着更高的发病风险和更差的预后，但目前为止仍并未有充足证据证明睾酮与前列腺癌之间的确切关系。本文就睾酮与前列腺癌发病风险、Gleason评分、生化复发、患者生存等之间的关系的近期研究结果做一综述。

睾酮；前列腺癌；发病风险；Gleason评分；生化复发；生存

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是西方国家发病率最高的男性恶性肿瘤，据估计2014年仅美国便有23.3万例新增病例[1]。目前我国PCa的发病率也呈逐年上升趋势，PCa已经成为严重威胁我国老年男性健康的泌尿系统难题之一。

雄激素在PCa的发生发展中起到重要作用，睾酮是男性最重要的雄激素之一。长期以来，高血清总睾酮(total testosterone，TT)水平被认为是导致PCa进展和引起快速增殖的因素。这一概念的提出源于HUGGINS教授的研究结果：对转移性PCa患者进行雄激素剥夺疗法可使肿瘤退缩。然而，很多研究结果与这一概念并不相符，目前为止并未有充足证据证明睾酮与PCa之间的确切关系。因此，本文选择发病风险、诊断和预后等多个方面，综述睾酮与PCa关系的研究现状。

1 睾酮与PCa发病风险

既往研究表明，PCa发病的危险因素包括年龄、种族等，但睾酮与PCa发病风险的关系尚不明确。GANN等人研究显示：高水平血睾酮可增加PCa发病风险(四分位OR分别为1.00、1.41、1.98、2.60 [95%CI: 1.34～5.02]，Ptrend=0.004)。日本的一项研究也表明：在接受前列腺穿刺且前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)小于10 ng/mL的420例患者中，最终确诊PCa者的治疗前血睾酮水平明显高于诊断为良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)的患者(P=0.007)。但也有研究结果表明较高的TT水平或许是PCa发病的保护性因素，如MEARINI等的研究发现：血TT高于2.4 ng/mL者患PCa风险显著低于低水平TT者(OR: 0.147 [95%CI: 0.03～0.68]，P=0.014)。

然而，也有许多研究发现低血TT水平能增加PCa发病风险。一项包括206例BPH或PCa患者的前瞻性研究发现：经多因素分析，低TT水平(<2.4 ng/mL)是PCa发病的独立预测因子(88.3%vs. 85.4%，P=0.001)[2]。SHIN等[3]发现，在568例接受前列腺穿刺的患者中，血TT低于3.85 ng/mL者比高TT者的PCa发病率更高(38.9%vs. 29.5%，P=0.018)。另外，一项包括345例性功能减退(TT<4 ng/mL)男性患者的研究发现，血TT低于2.5 ng/mL的患者中有21%诊断出PCa而正常TT者中仅12%确诊PCa(P=0.04)。

此外，更多研究并未发现血TT与PCa发病风险之间有显著的相关关系，其中包括许多大样本的前瞻性前列腺穿刺队列研究和Meta分析，BOTELHO等[4]的前瞻性研究。

2 睾酮与Gleason评分

Gleason评分是评价PCa预后的重要指标，早期有研究发现，雄激素部分缺乏的PCa患者(血TT<3.0 ng/mL)的平均Gleason评分显著高于雄激素水平正常的PCa患者(7.4±1.2vs. 6.2±1.4，P=0.001)，Gleason评分≥8分患者的血TT水平也显著低于Gleason评分≤5分的患者[(2.8±2.7)ng/mLvs. 4.1±1.7)ng/mL]。后来，越来越多的研究结果也支持这一观点，如一项包含431例患者的研究发现低TT水平(<3.0 ng/mL)与Gleason主要评分4分相关(47%vs. 28%，P=0.002)，这提示低TT水平患者的PCa预后较差[5]；XYLINAS等[6]研究了107例因局限性PCa接受PCa根治术的患者，发现低TT(<3.0 ng/mL)患者中Gleason评分≥7分的比例更高(83%vs. 69%，P=0.01)。而一项基于我国患者的研究也得出了类似的结果：在110例因局限性PCa接受根治术的中国患者中，术前低TT水平(<2.4 ng/mL)患者Gleason评分≥8分的比例更高(44.4%vs. 15.2%，P=0.005)[7]。

另一方面，最近有几组研究得出了相反的结论。意大利的PORCARO等[8-10]进行了3组研究，均发现在接受PCa根治术的患者中，高术前TT水平(>4.37 ng/mL)与更高的Gleason评分(≥8)相关(OR: 5.53,95%CI: 4.81～6.30，P=0.000 4)。另外，日本的一项最新多因素分析研究结果表明：高前列腺癌组织睾酮水平与高Gleason评分(≥8，P=0.041)、进展性临床分期(≥Ⅳ期，P=0.002)和较多的活检阳性核心数目(≥30%，P=0.001)相关，这也提示较高的组织睾酮水平预示着PCa的预后不良状况[11]。

3 睾酮与生化复发

生化复发(biochemical recurrence，BR)是评价PCa根治术后预后的重要指标。生化复发是指根治性治疗后PSA水平连续两次超过0.2 ng/mL以上。KIM等[12]的一项回顾性研究发现：术前低水平TT(≤3.0 ng/mL)意味着BR风险的增加(OR:13.64,95%CI: 1.66～2.4，P=0.015)；RODER等[13]进行的一项前瞻性研究则发现术前高水平TT(>11 ng/mL)是低BR风险的独立性预测因子(HR: 0.53 [95%CI: 0.31～0.90]，P=0.02)。日本的YAMAMOTO等[14]研究也证实：术前高水平的TT(>3 ng/mL)的患者的BR风险较低(HR: 0.364 ,95%CI: 0.17～0.85,P=0.021)，这一结果也与先前在日本进行的另一项研究成果相印证。

以上这些研究都发现术前低水平TT意味着患者术后更容易发生BR，术前高水平TT意味着低BR风险。但KELLY 等[15]的研究也给出了不同意见：高血TT水平(>5.0 ng/mL)患者的五年生化复发率显著高于低血TT水平(≤5.0 ng/mL)患者(73%vs. 57%，P=0.009)。虽然研究结果不尽相同，但这可能是由于PCa病程长而研究者随访时间相对较短、人种差异、样本量较小等因素造成，针对同一人种的多中心、大样本长期随访研究可能会得出更加精确的结果。另外，MASSENGILL等[16]和ISOM-BATZ等[17]的研究发现低水平TT意味着更差的病理分期，但与BR无关。

4 睾酮与生存时间

目前为止，绝大部分研究结果显示治疗前的TT水平与PCa患者的生存时间并无显著相关关系。KELLY等[15]的一项回顾性研究结果显示PCa根治术术前血TT水平与患者的总体生存(overall survival，OS)并无显著关系。TAIRA等[18]的回顾性研究结果也显示：治疗前低血TT水平患者与高血TT水平患者在6年无生化复发生存率(97.6%vs. 98.4%，P=0.72)、病因特异性生存率(99.8%vs. 100%，P=0.72)和总体生存率(88.9%vs. 90.8%，P=0.73)上均无显著差异。ROACH等[19]将2 478例PCa患者按基础血睾酮水平高低分为四组(≤2.48 ng/mL、2.48 ng/mL～3.14 ng/mL、3.14 ng/mL～4.37 ng/mL、>4.37 ng/mL)进行分析，结果发现各组患者的总体生存时间并无统计学差异，多因素分析结果也显示基础血睾酮水平与总体生存时间并无相关性。另外，在最近的一项雄激素替代治疗与PCa关系的研究中，研究者也未发现血睾酮水平与PCa患者总体生存之间的相关关系[20]。

近年来，很多研究着眼于睾酮与去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)关系，从而发现了睾酮与CRPC患者生存之间的相关关系。HASHIMOTO等[21]发现：在单一去势治疗失败的患者中，去势治疗失败后的血睾酮水平较高的患者(≥0.05 ng/mL)对于抗雄激素二线治疗的反应率更高(77.3%vs.37.5%,P=0.04)，且一年无PSA进展生存率(52.9%vs. 0%，P=0.002)和五年病因特异性生存率(66.0%vs.33.3%，P=0.007)均较低血睾酮水平者高。一项对于转移性CRPC患者的研究显示：在101例接受非激素治疗的患者中，基础血睾酮水平高于中位血睾酮浓度者的中位总体生存时间较长(32.7月vs. 22.4月，P=0.0162)[22]。

5 睾酮与PCa其他预后相关指标

PCa的前列腺外侵犯情况是评价PCa预后的重要指标。近年来，许多研究发现了低血TT水平与PCa的前列腺外侵犯情况之间的关系。在一项包括673例接受PCa根治术患者的研究中，研究人员发现术前低血TT水平(<1.0 ng/mL)是PCa侵犯精囊的独立预测因子(OR:3.11，P=0.006)[23]。XYLINAS[6]的研究发现低水平血TT(<3.0 ng/mL)患者中，高病理分期者比例更高(pT3～pT4：43%vs. 25%，P=0.04)；KIM等[12]的研究也印证“低水平TT是前列腺外侵犯的预测因子”这一观点(OR: 4.96 ，95%CI:1.41～17.38，P=0.012)。也有研究表明，在进行PCa根治术的患者中，有淋巴结侵袭的患者的术前TT水平显著较低(P<0.0001)[24]。

另外，有研究结果显示：在64例接受PCa根治术的患者中，术前血TT水平较低患者(<2.7 ng/mL)的癌组织切缘阳性率更高(39%vs.14.6%，P=0.026)，但切缘阳性率除了与肿瘤组织的生物学特性相关外，也易受术者技术因素的影响。

6 总结与讨论

传统观念认为，高血睾酮水平意味着更高的PCa发病风险和更差的预后。然而，近年很多学者提出了许多关于睾酮和PCa关系的新的假说。SALONIA等[25]提出了“时间依赖性理论”：他们认为前列腺组织的内分泌生物学特性依赖于特定浓度雄激素的暴露时间，依赖于个体的生命中血雄激素的浓度波动情况。这一理论的提出基于他们在研究中发现血TT水平和高危PCa之间并非线性关系，而是“U形”关系。然而并未有其他研究结果印证这一假说。也有学者提出“临界点理论”：这一理论认为前列腺组织对低水平的TT变化的反应较为敏感，而一旦TT水平高于某一“临界点”，睾酮对前列腺组织的作用便不再变化[26]。但是，目前为止学界对于是否存在这一“临界点”，以及在不同人种、不同年龄的人群中这一“临界点”的具体数值是多少仍未有定论。

在睾酮与PCa关系的研究中，睾酮的检测方法也是制约研究的一大瓶颈。目前，根据睾酮的日分泌周期，美国泌尿外科学协会(American Urological Association，AUA)建议在早7∶00～11∶00之间进行检测。但即使在同一时间段检测，个体的血睾酮浓度变化也很大，这造成了睾酮浓度分析的重复性较差。此外，在血液中存在许多与睾酮结构相似的甾体激素，限于技术原因，很多并未被排除而造成了睾酮浓度检测的准确性不高。这些问题都有待更先进的技术和更方便、科学的检测方法来解决。

在大多数研究中，对于PCa患者的睾酮水平检测主要是血清睾酮浓度和PCa组织睾酮浓度，但目前为止并未有研究报道在PCa患者中发现血清睾酮浓度和组织睾酮浓度之间的相关性。另外，有众多研究结果表明雌激素在PCa的发生发展中起到重要作用[27]。而睾酮作为一种重要的雄性激素，在PCa发生发展过程中，其与雌激素、雌激素受体之间的关系尚不明确，仍有待进一步研究。

综上所述，越来越多的证据对睾酮与PCa关系的传统观点提出挑战，睾酮与PCa之间的关系十分复杂，仍然需要各国研究者共同探索。

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(编辑 何宏灵)

2015-02-03

2015-03-05

国家自然基金(No.81472377)；上海市国际科技合作基金项目(No.14430722700)；市级医院新兴前沿技术联合攻关项目(No.SHDC12013122)

叶定伟，教授.E-mail: dwyeli@163.com

吴俊龙(1992-)，男(汉族)，临床医学八年制在读.主要研究方向为泌尿系统肿瘤.E-mail：wujunlong920601@163.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.020