Molecular Cell：SPOP通过促进ERG蛋白泛素化和降解抑制前列腺癌进展

郭 鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

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Molecular Cell：SPOP通过促进ERG蛋白泛素化和降解抑制前列腺癌进展

郭 鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

前列腺癌；肿瘤抑制；SPOP突变；ERG基因；TMPRSS2-ERG重排

已知有65%的前列腺癌存在SPOP突变或TMPRSS2-ERG重排，虽然这两个事件相互排斥，但人们还不清楚二者在功能上是否相关。来自中国长海医院和美国Mayo中心的团队、哈佛大学医学院的研究人员，分别独立发现相似的研究成果：SPOP通过促进ERG癌蛋白泛素化和降解抑制了前列腺癌进展，为前列腺癌治疗提供了新的重要靶点。两篇论文最近在线发表在Molecular Cell (AN J, REN S, MURPHY SJ，et al. Molecular Cell 59, http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2015.07.25; GAN W, DAI X, LUNARDI A, et al. Molecular Cell 59, http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2015.07.26)杂志上。

ERG基因与前列腺癌高度相关，因为它经常与雄激素应答基因TMPRSS2的启动子发生基因重排，在大约50%的前列腺癌中表达增加。很多证据表明ERG是前列腺癌中的关键癌蛋白，但目前对该蛋白的翻译后修饰尚不清楚。

SPOP是一种结构已被鉴定的E3泛素连接酶，在其N-端包含与底物结合的MATH结构域，目前已发现多种重要蛋白是SPOP的泛素化底物。SPOP基因也与肿瘤密切相关，多项全基因组测序或外显子测序研究都发现在前列腺癌中有6%～15%的SPOP基因发生突变。值得注意的是，目前为止发现的突变都在与底物结合的MATH结构域的进化保守基团，功能分析表明这些突变导致功能失活，表明SPOP在前列腺癌中是抑癌基因。

研究者发现ERG是SPOP-CUL3-RBX1 E3泛素连接酶复合物的底物，ERG蛋白N-端的42ASSSS46是被SPOP识别的降解决定子(degron)基序，SPOP通过与ERG蛋白该区域结合促进ERG在前列腺癌细胞中的泛素化与蛋白酶体降解，而且SPOP还能在未发生TMPRSS2-ERG融合的细胞中使内源ERG保持很低的表达水平。进一步研究发现SPOP敲低后ERG及其靶基因的表达增加，ERG是SPOP失活后细胞侵袭能力和增殖增加的主要功能介导分子。

另一方面，目前发现的前列腺癌SPOP突变都发生在MATH结构域，不能与ERG结合并使其降解、抑制其靶基因活性。而前列腺癌中大多数TMPRSS2-ERG融合基因涉及TMPRSS2外元1和ERG外元4或5，产生的融合蛋白因N-端缺失，没有42ASSSS46基序而不能被SPOP识别，从而导致TMPRSS2-ERG融合对SPOP介导蛋白降解的抵抗。作者还在临床样本中对这一结论进行验证，发现表达T1-E1/T1-E2型融合基因的前列腺癌中，ERG蛋白为野生型，表达量很低；而其他表达T1/T2-E5等降解抵抗型融合基因的样品中，其ERG蛋白则高水平表达。

虽然以前的研究表明启动子区包裹和雄激素驱动的高水平ERG mRNA表达是前列腺癌中ERG蛋白表达上调的主要原因，但这些研究者的发现揭示融合蛋白中降解决定子(degron)的破坏和对SPOP介导的蛋白酶体降解的抵抗也是导致ERG蛋白水平升高的潜在机制。考虑到SPOP突变或大多数ERG融合蛋白都足以上调ERG蛋白，这两项研究表明，克服短ERG对泛素降解的抵抗，有望治疗表达突变SPOP或短ERG的前列腺癌。

点评：SPOP突变与TMPRSS2-ERG重排是前列腺癌中最常见的两种遗传改变。这两项研究从分子机制上揭示二者之间的紧密关联，也进一步提示ERG分子在促进前列腺癌进展过程中可能发挥非常重要作用，为治疗携带这两种遗传突变的前列腺癌提供新的治疗靶点和治疗思路。

R737.25

E

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.018