外显子19缺失和外显子21 L858R突变的NSCLC患者埃克替尼治疗效果比较

张笑雪，臧建华，杨妮霞(青岛市海慈医疗集团，山东青岛266034)

外显子19缺失和外显子21 L858R突变的NSCLC患者埃克替尼治疗效果比较

张笑雪，臧建华，杨妮霞
(青岛市海慈医疗集团，山东青岛266034)

摘要:目的比较埃克替尼治疗外显子19缺失和外显子21 L858R突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的效果。方法选择104例经证实为EGFR突变的NSCLC患者，其中外显子19缺失60例(A组)、外显子21 L858R突变44例(B组)。均接受埃克替尼治疗，比较两组有效率及无进展生存期。结果两组有效率和无进展生存期及不良反应发生率相比较均无统计学差异(P均＞0.05)。结论埃克替尼治疗外显子19缺失和外显子21 L858R突变的NSCLC患者临床效果相同。

关键词:癌，非小细胞肺;埃克替尼;基因突变;外显子19;外显子21

非小细胞肺癌(NSCLC)是目前发病和死亡第一位的肿瘤［1，2］，严重威胁人类的生存。晚期NSCLC的传统治疗以化疗为主，中位生存期10个月。吉非替尼和厄洛替尼是最早的口服酪氨酸激酶受体抑制剂(TKI)，能明显提高具有表皮生长因子受体(EGFR)突变患者的疗效，中位生存时间达到20个月。埃克替尼是一种新的TKI，在体内外实验研究中显示出对NSCLC的发展有明显抑制作用。本研究对埃克替尼治疗不同突变类型的晚期NSCLC患者的疗效进行了比较。现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2012年8月～2014年1月在青岛大学医学院附属医院就诊的具有完整随访资料的晚期NSCLC患者104例，经扩增阻滞突变系统(ARMS)法检测均存在EGFR突变状态。患者男39例、女65例，中位年龄62岁，病理类型为腺癌101例、其他3例，Ⅲb期10例、Ⅳ期94例，其中复发转移20例。外显子19缺失60例(A组)，外显子21 L858R突变44例(B组)。入组标准:根据RECIST 1.1标准至少有一个可测量的临床病灶;既往未接受其他TKI药物治疗; ECOG评分≤3分。两组年龄、性别及功能状态(PS)评分≥2分的比例均无统计学差异。

1.2治疗方法两组均接受埃克替尼治疗，用药剂量为125mg，3次/d，口服。治疗1个月后评估疗效，疗效稳定或有效患者每两个月接受一次CT和其他影像学检查。根据RECIST 1.1标准进行疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。有效率(RR)包括CR和PR。反应时间即为服用埃克替尼开始至出现相应反应的临床事件时间。按照美国NCI制定的毒副反应标准(CTC第3版)评价不良反应，分为0～4 共5个等级。用药后每个月复查一次，直至疾病进展或者不良反应无法耐受停药，并记录该事件。无进展生存期(PFS)通过门诊或电话随访获得，104例患者均获得随访结果。末次随访时间为2014年10 月10日。PFS定义为患者自服用埃克替尼开始到治疗失败的时间(死亡，疾病进展，出现不可耐受的毒性反应)或者以末次随访时间作为截尾数据。

1.3 EGFR突变的检测方法采用ARMS法检测患者的EGFR突变状态，检测标本包括82份穿刺活检标本和22份组织标本。本研究标本均由上海泛亚生物科技公司检测。将提供的石蜡组织，切10～15张白片，同时染1张HE切片，并在HE切片上标记肿瘤组织区，将白片用无水乙醇浸泡后，对照HE切片刮取收集肿瘤组织，加入裂解液，从400 μL裂解液中用试剂盒(Qia-gen，Hilden，Germany)提取DNA，再用50 μL的蒸馏水洗脱，最后将提取好的DNA放入－20℃冰箱保存备用。通过PCR将EGFR基因中18～21外显子用特异性引物进行扩增。在进行PCR扩增后，对产物进行熔解曲线分析，从而确定不同位点的突变情况。结果判定:当突变Ct值＜26时，即强阳性;当突变Ct值＞26时，计算ΔCt值，若小于相对应的ΔCt临界值时，即弱阳性，反之为阴性。ΔCt值=突变Ct值－外控Ct值。突变Ct值是指样品突变信号对应的Ct值，外控Ct值

是样品对应的外控信号的Ct值。

1.4统计学方法采用SPSS17.0统计软件。率的比较采用χ2检验。Kaplane-Meier法绘制患者的生存曲线图，并进行组间PFS比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组临床疗效比较104例患者中，64例(61.0%)患者获得RR，其中达到CR者2例。A组RR 38例(63.3%)，B组26例(59.0%)。两组RR率比较无统计学差异(P =0.618)。

2.2两组PFS比较入组总人群的PFS为8.5个月，其中A组中位PFS为9.1个月(95% CI 7.8～11.3个月)，B组中位PFS为7.8个月(95% CI 6.5～10.4个月)，两组PFS相比无统计学差异(P = 0.423)。见图1。

图1　不同基因型突变患者的生存曲线

2.3两组不良反应比较埃克替尼治疗过程中主要不良反应为皮疹和腹泻;共发生皮疹反应41例(39.4%)，腹泻27例(25.9%)。Ⅲ～Ⅳ度不良反应11例(10.5%)，其中发生Ⅲ度皮疹6例、腹泻4例、疲乏1例，无Ⅳ度不良反应发生。A组患者中发生皮疹27例(45.0%)、腹泻16例(26.7%)，B组分别为14(31.8%)、11例(25.0%)。两组不良反应发生率无统计学差异(P均﹥0.05)。

3　讨论

作为国内第一个也是继厄洛替尼和吉非替尼后国际上第3个EGFR-TKI药物，埃克替尼前期临床研究ICOGEN显示，在复治晚期NSCLC中疗效与吉非替尼相当［3，4］，但不良反应明显降低［5～7］。本研究获得的中位PFS为10.8个月，可见埃克替尼在EGFR突变患者中疗效可靠［8］。

外显子19缺失突变和外显子21 L858R突变是目前最主要的两种EGFR突变类型。Rosell等［5］发现，外显子19缺失的患者对比外显子21 L858R突变的患者在RR、PFS和OS的数据均表现出优势，基于体外细胞系培养的研究也发现外显子19缺失的突变类型较外显子21 L858R突变与TKI药物的结合力更强，治疗敏感性更高。然而来自于Satashiigawa的一项回顾性临床研究发现，外显子19缺失突变的患者与外显子21 L858R突变的患者接受吉非替尼治疗后RR、PFS和OS均无统计学差异［9］。关于EGFR突变位点与治疗疗效的相关性争论一直存在。本研究发现两组RR率、PFS均没有统计学差异，同时也发现外显子19缺失突变患者与外显子21 L858R突变患者相比有PFS获益的趋势。但是本研究作为一项回顾性生存分析，尚有一些局限性。①可能存在一定的患者选择偏倚;②ARMS敏感性高达1%，入组的患者可能有假阳性;③本研究入组患者中有20例为转移复发患者，经过治疗可能会使其EGFR突变状态产生改变;④样本量较小，随访时间尚短，PFS的数据也做了截尾处理。

参考文献:

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［6］Shi B，Zhang XB，Xu J，et al.Systematic Analysis of Icotinib Treatment for Patients with Non-Small Cell Lung Cancer［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16(13): 5521-5524.

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［9］Igawa S，Kasajimam，Ishiharam，et al.Comparison of the Efficacy of gefitinib in patients with non-small cell lung cancer according to the type of epidermal growth factor receptormutation［J］.Oncology，2014，87(4): 215-223.

收稿日期:( 2015-05-31)

文章编号:1002-266X(2015)37-0051-02

文献标志码:B

中图分类号:R734.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.019