阻塞型睡眠呼吸暂停综合征和高血压关系的最新研究进展

谢 晟 邓 燕 潘月影 王志华 任 洁 刘辉国

（华中科技大学附属同济医院，湖北武汉430030）

✿综述及其他✿

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阻塞型睡眠呼吸暂停综合征和高血压关系的最新研究进展

谢 晟 邓 燕 潘月影 王志华 任 洁 刘辉国

（华中科技大学附属同济医院，湖北武汉430030）

睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）以睡眠期间反复发作的呼吸暂停或者低通气导致低氧血症和高碳酸血症为特点。随着诊断技术的提高，OSAS的发病率明显提高，并且发现OSAS患者常常并发高血压甚至是难治性高血压。本文将OSAS在高血压发病机制中的可能作用与治疗措施作一综述。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；高血压

睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一种常见的、严重危害人体健康的睡眠呼吸调节障碍性的疾病。OSAS以睡眠期间反复的上呼吸道塌陷而出现呼吸紊乱为特征。OSAS可以引起多器官系统，尤其是心血管系统的损伤，产生大量并发症严重危害人类的健康。2003年，美国预防、检测、评估与治疗高血压全国委员会第七次报告已将OSAS列为继发性血压原因的首位。流行病学调查显示，大约50%～60%的OSAS患者患有高血压，与此同时，大约50%的高血压患者患有OSAS[1]。

由此可见，OSAS与高血压的关系密切，本文主要就两者的关系进行综述。

1 OSAS的流行病学调查

动物实验、大规模临床实验和流行病学调查均已证实OSAS与高血压密切相关。来至美国权威的Wisconsin睡眠中心的一项前瞻性研究证实，OSAS与4年后新发高血压具有独立量效依赖相关性[2]。流行病学调查显示，OSAS的总体患病率为成年男性3%－7%，成年女性2%－5%[3]。在中国大陆地区，OSAS并发高血压的发病率为49.3%[4]，在香港地区的中年男性人群，OSAS的发病率为4.1%（AHI＞or= 5，日间严重嗜睡）[5]。OSAS合并高血压在不同的亚型在人群中的发病率会更高。比如肥胖，吸烟，酗酒等。在顽固性高血压患者中OSAS的患病率更是高达82%[6]。值的注意的是近年来，由于小儿肥胖发生率上升等原因，小儿的OSAS发病已经成为一个新的社会健康问题。总体来说，临床诊断的OSAS患者只是冰山一角，85%或者更多的患者没有被诊断[7]。临床统计显示未经治疗的OSAS患者5年病死率可达11%～13%，全球每天有约3000人的死亡与OSAS有关，使得它成为威胁患者生活质量和生命安全的杀手。

2 OSAS相关高血压的特点

人类的生理活动受到睡眠的影响。血压在睡眠开始后下降，至慢波睡眠早期达到最低点，在快动眼睡眠期血压逐渐升高，并且波动较大，但较觉醒状态时仍低，这种血压变化情况称为杓型（dipper）血压节律变异。大多数的高血压患者和正常人一样，昼夜血压节律呈杓型。动态血压监测发现，OSAS患者在睡眠时，夜间的血压下降被频繁的呼吸暂停所终止，表现为血压在呼吸暂停开始阶段最低，在接近暂停末期时血压升高，在呼吸暂停后血压达到最高水平，血压失去正常的昼夜节律变化，呈现“非杓型”夜间血压变异节律。OSAS患者这种血压变化节律与患者的深度睡眠时间内减少，睡眠碎片化和压力感受器的敏感性有关。研究表明，OSAS患者血压与自身的呼吸暂停低通气指数（AHI）呈正相关，觉醒次数越多，睡眠阶段转换越频繁，患者的血压就越高[8]。并且，OSAS患者睡眠中的血压变化很大，即使在觉醒状态下血压和平均血压也高于正常，同时系统性高血压也会让患者在睡眠中的血压变化更大。OSAS合并高血压患者的血压变化以舒张压增高为主并伴有脉压差的减少[9]。在OSAS发病的初期，患者只出现睡眠期间的高血压，随着病情的发展这种睡眠期间的高血压反复发作最后将导致患者的持续性高血压。

3 OSAS并发高血压的发生机制

OSAS并发高血压的发病机制非常复杂并且与系统性高血压相比具有一定的特殊性，本文将从OSAS导致的氧化应激状态后产生的交感兴奋，炎症反应和肾上腺醛固酮系统的激活以及心血管系统的损伤这几个方面来阐释其发生机制。

3.1 交感神经系统的激活

OSAS患者并发高血压与交感神经系统的兴奋密不可风。在睡眠中发生的低氧和高碳酸血症可以刺激中枢和外周的化学感受器从而导致交感神经系统兴奋，导致夜间睡眠时和觉醒以后的血压升高。有研究显示，大鼠的肾交感神经切除术和肾上腺髓质切除术可以使OSAS引起的高血压正常化[10]。同时也有研究发现经过持续正压通气（CPAP）治疗可以明显降低OSAS的交感兴奋性和合并高血压的血压水平[11]。OSAS所导致的长程易化(sensory longterm facilitation，sLTF)会导致颈动脉体的长期兴奋和血压的持续升高[12]。本研究组的研究也发现，夹竹桃麻素可以通过抑制NADPH酶的活性来减轻颈动脉体中HIF-1和ET-1的表达来减轻血压升高。同时抗氧化剂SOD[13]和nNOS[14]的下调以及AngⅡ及其受体的表达增高[15]也通过造成颈动脉体的持续兴奋参与到了该类高血压的发病当中。并且也有研究发现，随着胸腔负压的反复升高，患者的高血压发病率也明显上升。其机制可能与通过增加回心血量和心输出量导致血压急性的升高有关[16]。但是单独的胸腔内压力变化不会导致OSAS患者合并高血压的发生，因为CSAS的患者也有明显的血压增高。

3.2 炎症系统的激活

体内的炎症水平与高血压的发生有紧密的关系，炎症细胞因子可损伤血管内皮细胞，增加血管阻力以及引起水盐代谢紊乱共同导致高血压的产生。高敏C反应蛋白（hs-CRP），作为机体氧化应激和炎症的重要指标和OSAS治疗的独立预测因子，已经被证明在OSAS并发高血压的患者体内起到了重要作用。研究表明，hs-CRP在OSAS患者体内明显增高并且与OSAS的严重程度相关[17]。新的临床研究也表明可溶性的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的表达增加参与了高血压的发生，且非杓型睡眠高血压患者的表达量高于杓型睡眠患者。同时，OSAS也可以诱导多种细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等的释放，这些因子一方面可以明显上调血管内皮细胞、平滑肌细胞等对ICAM-1、VCAM-1的表达，另一方面这些炎症因子还可以独立作用于血管本身，使血管发生各种病理性改变，从而导致高血压的产生。另外，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的功能与胰岛素原类似，可以促进血管内皮细胞和平滑肌细胞的增殖，导致血管腔狭窄继而造成高血压。同时，也有学者提出缺氧和睡眠结构紊乱也会影响IGF-1的分泌，所以IGF-1也可能参与到OSAS并发的高血压之中[18]。总之，复杂的炎症反应网络参与到了OSAS患者合并高血压的发生机制当中。

3.3 肾素血管紧张素醛固酮系统的激活

肾素血管紧张素醛固酮系统（RASS）由一系列的肽类，激素，酶，及其受体组成，在体液平衡，以及血压稳态的维持中起到重要作用，RASS的持续激活会导致高血压的产生。动物实验研究已经证实，OSAS引起的氧化应激状态可以造成肾脏的缺氧从而持续激活RASS，从而导致高血压的发生[19]。临床报道显示单一的CPAP治疗严重的OSAS患者可以降低夜间血浆中的肾素活性和醛固酮的浓度[20]。血管紧张素Ⅱ是RASS的主要效应物质，它可以刺激醛固酮分泌并且使血管平滑肌收缩从而导致血压的升高。本研究组发现，经p38/MAPK和ERK1/2通路调节的ANG受体（AT1R）表达变化也参与到了该类高血压的发病机制当中。同时有临床研究发现，OSAS并发高血压的比例在呼吸暂停低通气指数（AHI）为30和50次/小时的时候呈现出2个明显的截点，这个现象提示随着OSAS病情的加重发展其并发高血压的比例呈现上升趋势[21]。长期的RASS的激活还可以导致血管平滑肌的增生肥厚，导致血管外阻力的增加，引起持续性高血压。OSAS患者长期的夜间间歇性缺氧可以激活RASS，使得机体产生水钠储留，血管的功能性以及器质性的改变会导致高血压的产生。

3.4 心血管系统的改变

OSAS引起的慢性间歇性缺氧对心血管系统的损伤是显著的，心血管系统结构和功能的异常也参与到了OSAS并发高血压的发病机制当中。

OSAS引起的慢性间歇性缺氧对血管系统的损伤主要是对血管内皮的损害可以使得阻力血管内皮功能不全和血管舒张-收缩失衡从而导致高血压的产生。首先，慢性间歇性缺氧可以导致血管平滑肌的钾离子通道和钙离子通道的功能性改变，钾离子外流减少和细胞内钙离子浓度升高，导致血管持续性收缩从而导致高血压的发生[22]。同时有动物实验表明OSAS引起的的内皮功能失调与氧化应激的增强，和NO的减少有关[23]。另外，血管内皮损伤后，舒血管物质前列腺环素PGI2的分泌减少而血栓素TXA2的合成和分泌增多，引起血管收缩和血栓的形成。这不仅仅与并发高血压相关，并且也与OSAS的心脑血管并发症的发生有关。与此同时，OSAS所引起的氧化应激状态可以造成左心室的肥厚以及心脏功能失调从而导致患者的血压升高。本研究组的研究表明，慢性间歇性缺氧可以导致大鼠明显的心肌肥厚[24]。OSAS也可以造成右心室肥厚和肺动脉高压的发生[25]。并且，本研究小组发现，OSAS可以降低心肌中的自噬水平导致心肌肥厚的发生。同时，通过AMPK通路调节的保护性自噬增加可以明显抑制慢性间歇性缺氧导致的心肌肥厚的发生。于此同时，保护性自噬增强可以减轻血管内皮的损伤从而逆转高血压的发生。所以我们猜想自噬现象也参与到了OSAS所致的高血压的疾病的发生发展中。自噬的激活剂如二甲双胍，AICAR等都可以作为一个潜在的治疗该类心肌肥厚的药物。

4 OSAS的治疗对其高血压并发症的影响

OSAS患者发生的高血压主要分为：原发性高血压、继发于OSAS的高血压、原发性高血压在OSAS的基础上逐渐加重的高血压。针对不同原因，我们应该选择不同的治疗方案。

4.1 药物治疗

对于OSAS相关性高血压，选择合适的降压药物是有益且必要的。血管紧张素转化酶抑制剂类（ACEI）或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）与噻嗪类的复合制剂可以明显降低患者昼夜血压变化，并且可以改善患者的睡眠结构和睡眠中的呼吸暂停，降低AHI。所以ACE类药物应该作为该类高血压的一个潜在性的治疗药物。

4.2 CPAP治疗

CPAP是目前治疗OSAS最有效的方法，同时对OSAS合并高血压也有治疗作用。临床研究发现，CPAP治疗可以通过改善患者白天的过度嗜睡、夜间觉醒和睡醒以后的头痛，使得患者的收缩压、舒张压、平均动脉压均可以下降1～5mmHg。同时CPAP还可以改善睡眠呼吸暂停后的心率和血压的变化，增加觉醒时动脉的血样饱和度，从而降低血压。

4.3 口腔矫治器及外科手术治疗

口腔矫治器能使睡眠中的上气道增宽，增加睡眠时的有效通气，改善睡眠情况，从而降低患者血压。外科手术则是通过悬雍垂腭咽成形术（uPPP）及其改良术、下颌骨前徙术等等来缓解患者睡眠中上气道的阻塞。

尽管目前已经证实了OSAS是高血压发病的独立危险因素之一，但是对OSAS引起的高血压的发病机制尚不完全明确有待于进一步的阐明。随着对其发病机制研究的深入，OSAS合并高血压的治疗措施也会更加科学和完善。

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