小剂量两性霉素B脂质体在老年隐球菌性脑膜炎诱导期治疗中的疗效及肾毒性观察

钟剑峰 王伟洪 俞海英 相代荣

1.浙江省湖州市中心医院感染内科，浙江湖州313000；2.浙江大学医学院附属第一医院感染内科，浙江杭州310003

小剂量两性霉素B脂质体在老年隐球菌性脑膜炎诱导期治疗中的疗效及肾毒性观察

钟剑峰1王伟洪1俞海英2相代荣2

1.浙江省湖州市中心医院感染内科，浙江湖州313000；2.浙江大学医学院附属第一医院感染内科，浙江杭州310003

目的观察小剂量两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin，L-AmB）在老年隐球菌性脑膜炎诱导期治疗中的疗效及肾毒性。方法回顾性分析2008年1月～2014年12月收治的使用小剂量L-AmB治疗的老年隐球菌性脑膜炎患者14例为观察组，同期住院的使用常规剂量L-AmB治疗的患者17例作为对照组，分析比较两组的差异。结果两组患者治疗后总有效率、无效率、死亡率比较差异均无统计学意义，但是对照组治疗后的肾功能损害及低钾血症比例仍明显高于观察组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组肾小球滤过率较治疗前稍下降，差异无统计学意义，而对照组肾小球滤过率较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论小剂量两性霉素B脂质体在老年隐球菌性脑膜炎诱导期治疗中疗效肯定，肾毒性减轻。

隐球菌性脑膜炎；两性霉素B脂质体；诱导期治疗；肾毒性

隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌及其变种感染脑膜或脑实质所致的深部真菌病，由于其症状不典型及治疗不及时和不规范，误诊率及病死率仍较高。近年来随着人口的老龄化，广谱抗生素、激素、免疫抑制剂广泛应用，该病的发病率亦呈现增长趋势，特别是在老年患者，发病率升高尤为突出。

根据2010年美国感染病学会隐球菌治疗指南推荐非HIV感染、非器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎患者诱导期建议使用两性霉素B联合氟胞嘧啶方案治疗[1]，但因两性霉素B严重的不良反应特别是对肾功能的损害，限制其在老年患者的临床使用。两性霉素B脂质体[2]（liposomal amphotericin，L-AmB）通过脂质体包裹两性霉素B，改变药物在体内的分布，明显降低药物的不良反应及肾毒性，但对老年患者，由于生理性的肾功能减退，即使L-AmB，很多患者仍不能耐受其常规剂量，所以部分患者只能根据经验和治疗效果使用小剂量的L-AmB。本文回顾性分析2008年1月～2014年12月收治的使用小剂量L-AmB[（0.7～0.8）mg/（kg·d）]治疗的老年隐球菌性脑膜炎患者14例为观察组，选择同期住院的使用常规剂量L-AmB [（1～3）mg/（kg·d）]治疗的患者17例作为对照组，观察两组的治疗效果及肾毒性情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：①年龄大于60周岁；②具有隐球菌性脑膜炎的临床症状、体征；③通过脑脊液墨汁染色或真菌培养确诊为隐球菌性脑膜炎的患者。排除标准：①接受器官移植或感染艾滋病病毒的患者；②肝功能损害患者（定义为谷丙转氨酶或天冬氨酸转氨酶超过正常值上限5倍、胆红素超过正常值上限3倍）；③肾功能肌酐超过正常值；④近期接受过氟康唑、伏立康唑或两性霉素B治疗。

回顾性分析浙江大学附属第一医院及湖州市中心医院感染科2008年1月～2014年12月收治的符合上述条件的患者31例，其中使用小剂量L-AmB [（0.7～0.8）mg/（kg·d）]治疗14例为观察组，常规剂量[（1～3）mg/（kg·d）]治疗17例为对照组；观察组男10例，女4例，年龄61～79岁，平均（67.4±1.4）岁，观察组无基础疾病8例，糖尿病2例，结缔组织疾病1例，高血压2例，乙肝携带1例。对照组男12例，女5例，年龄61～76岁，平均（67.3±1.2）岁，对照组无基础疾病8例，糖尿病4例，高血压2例，结缔组织病2例，慢性乙肝携带1例。两组患者的年龄、性别和基础情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均给予颈内静脉置管输液。小剂量组：第1天给予L-AmB（上海先锋药业公司，商品名：锋克松，规格10 mg，批号150406）0.1mg/（kg·d），用5%葡萄糖500 mL稀释后，缓慢（滴速＜30滴/min）静脉滴注，剂量逐日递增至（0.7～0.8）mg/（kg·d）并维持4周。常规剂量组：第1天给予L-AmB（生产厂家同前）0.1 mg/（kg·d），加5%葡萄糖500 mL稀释后，缓慢（滴速＜30滴/min）静脉滴注，剂量逐日递增至（1～3）mg/（kg·d）并维持4周。为减轻药物副作用，两组患者输液中均加入小剂量地塞米松（2 mg）、碳酸氢钠（0.5 g），每日饮水量大于2000 mL，同时给予枸橼酸钾口服补钾治疗；诱导期同时给予氟胞嘧啶2500 mg静滴bid。两组患者在诱导期结束后均按照指南推荐剂量用氟康唑进行巩固、维持治疗。

1.3 评价标准及观察指标

疗效观察：参照2010年美国感染病学会隐球菌治疗指南[1]分为：①治愈：头痛、发热、呕吐等症状及脑膜刺激征消失，CSF墨汁涂片和隐球菌培养连续3次阴性。②好转：临床症状、体征消失或改善，CSF隐球菌计数减少，但未转阴。③无效或死亡：临床症状无缓解或加重、死亡。脑脊液墨汁染色及培养不转阴。总有效=（治愈例数+好转例数）/全部例数×100%。

肾毒性观察：观察治疗后两组的尿素氮、肌酐变化、肾功能不全（肌酐超过正常值）及低钾发生率，两组治疗前后肾小球滤过率的变化。

观察其他不良反应：观察并记录有无其他不良反应及其表现、程度、持续时间、处理时间和转归。

1.4 统计学分析

使用SPSS16.0统计学软件进行统计分析。采用（x±s）表达近似服从正态分布的计量资料，应用独立样本t检验；分类资料及计数资料均采用χ2检验，若n＜40则采用χ2检验中Fisher精确检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前情况比较

两组患者治疗前情况，包括年龄、性别、基础疾病情况、肌酐、尿素氮、肾小球滤过率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前情况比较

2.2 两组疗效比较

两组患者治疗后，观察组治愈5例，好转6例，无效2例，死亡1例，总有效率为78.57%；对照组治愈7例，好转6例，无效3例，死亡1例，总有效率为76.47%。两组总有效率比较差异无统计学意义（χ2=0.14，P＞0.05），两组无效率及死亡率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较[n（%）]

2.3 两组不良反应比较

治疗后对照组的尿素氮水平较观察组明显升高，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组的肌酐水平较观察组亦明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组中发生低钾2例，肾功能不全1例，经补钾及对症支持治疗后好转，不影响药物使用。对照组发生低钾9例，肾功能不全6例，其中2例发生顽固性低钾更换抗真菌药物，4例肾功能不全者通过调整两性霉素B脂质体用量及对症支持治疗好转。对照组的低钾发生率较观察组升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组的肾功能不全人数比例较观察组明显升高（35.29%vs7.14%），但两组差异无统计学意义（P=0.073）。见表3。

表3 两组患者治疗后肾功能指标及低钾情况比较

2.4 两组患者治疗前后肾小球滤过率比较

两组患者治疗前后肾小球滤过率变化情况显示，观察组治疗后肾小球滤过率较治疗前稍有下降，但差异无统计学意义（P=0.148）；对照组治疗后肾小球滤过率较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后肾小球滤过率比较（x±s，m L/m in）

3 讨论

隐球菌性脑膜炎是指由新型隐球菌及其变种感染脑膜或脑实质所致的中枢神经系统疾病，容易发生于器官移植和艾滋病等免疫抑制患者[3，4]。但是目前国内隐球菌性脑膜炎还是以非器官移植、非AIDS患者为主[5，6]；随着人们生活水平的提高，人类的平均寿命逐渐延长，老龄化越加明显，老年人由于其免疫力低下及使用广谱抗生素、激素、免疫抑制剂等的机会增多，隐球菌性脑膜炎在老年患者中的发病率呈逐年上升的趋势[7，8]。而老年隐球菌性脑膜炎患者由于脏器功能逐渐下降，在治疗方面有其特殊性。

根据2010年美国感染病学会隐球菌治疗指南非HIV感染、非器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎患者诱导期建议使用两性霉素B联合氟胞嘧啶方案治疗[9]。两性霉素B是由土壤放线菌链霉菌产生的多烯类抗真菌药物，是治疗全身性真菌病最有效的抗真菌药[10]。其抗菌活性主要是通过与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合导致细胞表面形成许多小孔，膜通透性增加，胞内容物外漏而使真菌细胞死亡，两性霉毒B的其他抗菌作用还包括氧化损伤及抑制真菌代谢活性[11]。虽然两性霉素B对真菌麦角甾醇具有更大的亲和力，但其对哺乳动物细胞膜中的胆固醇仍然有一定亲和力，可能在其副作用中起重要作用[12]。而两性霉素B脂质体是利用脂质双分子层形成的囊泡载体包裹两性霉素B制成的具有靶向给药功能的新制剂[13]，两性霉素B掺入脂质体后其凝聚状态发生改变，成为完全单一的单体，呈单体的两性霉素B缓慢地释放入体内，集中于感染灶内以达到杀死真菌却不引起宿主毒性的目的[14]，且对颅内真菌感染具有高效性[15]。两性霉素B的药代动力学研究显示，组织中高浓度分布依次为肾、肝和脾，并且主要以尿和胆汁形式排出体外，长期应用两性霉素B会在肾组织中蓄积，对肾组织细胞造成直接的毒害，而两性霉素B脂质体在组织中高浓度分布依次为肝、脾、肺和肾，有资料显示两性霉素B脂质体在肾内浓度比游离Amb降低86%，其对肾脏毒性是两性霉素B的1/4[16]；在ICU中需肾替代疗法的患者接受两性霉素B脂质体治疗的有效性及安全性也得到证实[17]。且有研究表明应用两性霉素B脂质体预防深部真菌感染安全性佳[18，19]。所以对存在生理性肾功能减退的老年隐球菌脑膜炎患者，两性霉素B脂质体表现出其优越性。

尽管两性霉素B脂质体副作用已明显下降，但是对于老年患者使用常规剂量的药物，仍有不少患者出现肾功能的损害及低钾血症，有研究表明这种不良反应与药物剂量存在密切关系，即剂量越大，则不良反应发生率越高[20]。所以本院根据临床经验尝试在部分老年隐球菌性脑膜炎患者中使用小剂量的两性霉素B脂质体，观察药物的疗效及副作用，本文观察的两组患者中，由于配合深静脉置管、严格控制输液速度及使用地塞米松、碳酸氢钠等，所以两组患者均未出现严重的畏寒寒颤、药物热、皮疹、过敏性休克、代谢性酸中毒、心律失常、静脉血栓等副作用；两组患者治疗后总有效率、无效率、死亡率比较均无统计学差异，但是对照组治疗后尿素氮、肌酐升高及低钾血症比例仍明显高于观察组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后，观察组肾小球滤过率较治疗前稍下降，差异无统计学意义（P＞0.05），而对照组肾小球滤过率较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），提示两性霉素B脂质体治疗后肾小球滤过率下降与药物剂量存在相关性。低剂量的两性霉素B脂质体治疗总有效率与常规剂量组基本相仿，而肾功能损害的风险明显下降，分析原因可能有：①脂质体制剂靶向分布，药物集中于感染灶内，所以低剂量亦能达到有效的药物浓度；②由于老年患者肾功能减退，所有药物在体内半衰期延长，药物浓度相对升高；③由于治疗中断率低，完成疗程的比例高，所以总有效率基本相仿；④由于用药剂量低，所以降低了药物在肾脏内的分布，对肾脏的毒性也相应减轻。

综上所述，对于老年隐球菌性脑膜炎患者，尤其是肾小球滤过率下降的患者，由于其治疗过程中发生肾功能损害的风险较大，所以诱导期使用小剂量的两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶治疗也是一个值得尝试的选择。

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Curative effect and renal toxicity observation on small dose liposomal am photericin B in treatment of elderly cryptococcal meningitis in induction period

ZHONG Jianfeng1WANGWeihong1YU Haiying2XIANG Dairong2
1.Department of Infectious Diseases,Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province,Huzhou 313000,China;2.Department of Infectious Diseases,Zhejiang University First Affiliated Hospital,Hangzhou 310003,China

Ob jectiveTo observe the curative effect and renal toxicity of small dose liposomal amphotericin B(L-AmB) in treatmentof elderly cryptococcalmeningitis in induction period.M ethods14 cases of elderly cryptococcalmeningitis treated by small dose L-AmB between January 2008 and December 2014 were reviewed and selected as the observation group.Another 17 elderly cryptococcalmeningitis patients treated by regular dose L-AmB in same period of time were chosen as the control group.Differences between the two groups were compared.ResultsThere was no statistically significant difference in total effective rate,non-effective rate and mortality rate of patients in two groups after treatment. However,the renal function damage and proportion of hypokalemia in the control group were evidently higher than those in the observation group with statistical significance(P＜0.05).After treatment,the glomerular filtration rate in the observation group reduced slightly than that before treatment,without statistical significance;while the glomerular filtration rate in the control group reduced statistically significantly than that before treatment,with statistecal significance (P＜0.05).ConclusionThe curative effect of small dose liposomal amphotericin B is positive in treatment of elderly cryptococcalmeningitis in induction period,with reduced renal toxicity.

Cryptococcalmeningitis;Liposomal amphotericin B;Induction period treatment;Renal toxicity

R519.4

B

1673-9701（2015）36-0107-04

2015-07-21）

浙江省医药卫生科技计划项目（2014KYA084）