SLE患者中维生素D水平变化及临床意义

李 云 朱 芸 李 明 张竹青 陈锡燕

1.潍坊医学院内科学教研室，山东潍坊261053；2.潍坊医学院附属潍坊市人民医院风湿免疫科，山东潍坊261053

SLE患者中维生素D水平变化及临床意义

李 云1△朱 芸2▲李 明2张竹青2陈锡燕1

1.潍坊医学院内科学教研室，山东潍坊261053；2.潍坊医学院附属潍坊市人民医院风湿免疫科，山东潍坊261053

目的检测血清维生素D在初诊系统性红斑狼疮（SLE）患者中的水平变化，并探讨其临床意义。方法采用化学发光免疫分析法，检测2014年5月～2015年8月35例初诊SLE患者（SLE组）和35例健康体检者（对照组）血清中25（OH）D3的水平，分析25（OH）D3与SLEDAI评分、肾脏受累、光过敏及SLE患者相关临床指标的相关性。结果SLE患者血清25（OH）D3水平较对照组明显降低，差异有统计学意义（t=-3.97，P＜0.001），且SLE组25（OH）D3水平不足与缺乏的发生率明显高于对照组（χ2=11.46，P＜0.05），影响因素有肾脏受累、光过敏、抗dsDNA抗体；25（OH）D3水平与疾病活动性、ESR、IgG、补体C3、尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量相关,P均＜0.05；与抗Sm抗体、CRP、IgM、IgA、补体C4无相关性。结论初诊SLE患者血清25（OH）D3水平明显降低，可能参与了SLE的发生、发展，可作为SLE病情活动的预测指标。

系统性红斑狼疮；维生素D；疾病活动性；肾炎；光过敏

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种病因及发病机制尚不明确，且累及多器官、多系统并有多种自身抗体出现的异质性自身免疫性疾病。维生素D是一种类固醇激素，与其受体（VDR）结合发挥生物学效应，而VDR主要表达于T细胞、B细胞和树突状细胞，这也许是维生素D介导免疫调节的靶点[1]，维生素D的主要循环形式是25（OH）D3，血清中25（OH）D3的水平更能反映维生素D的摄入和转化，且其在循环中更易测得，故本实验通过测定血清25（OH）D3的水平来反映维生素D水平，并探讨其临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年5月～2015年8月就诊于潍坊市人民医院（以下简称“我院”）风湿免疫科门诊及住院初诊SLE患者35例，符合美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的SLE分类诊断标准[2]，排除激素、骨化三醇等药物及人为减少光照的干扰，并排除甲功异常、糖尿病、肿瘤及其他自身免疫性疾病，其中男3例，女32例，年龄15～39岁，平均（24.53±5.41）岁。收集同期来我院健康体检的性别和年龄相匹配的正常人作为对照组，共35例，其中男4例，女31例，年龄17～40岁，平均（25.63±5.82）岁。SLE组与对照组之间年龄及性别构成比差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 研究方法

（1）25（OH）D3的测定：采集SLE组与对照组非抗凝静脉血5mL，室温下凝固后分离血清，采用LIAISONRXL全自动化学发光免疫分析仪检测血清25（OH）D3水平，检测过程严格按照说明书操作步骤。参照Hamza等[3]标准，25（OH）D3水平低于10 ng/mL定义为维生素D缺乏，（10～30）ng/mL定义为维生素D不足，30 ng/mL以上定义为维生素D充足。

（2）常用临床指标的测定：采用国际公认的常规检测方法，数据来源于我院检验科。

1.3 统计学处理

所有数据均应用SPSS17.0统计软件进行统计学处理，正态分布计量资料以（x±s）表示，均数比较采用两组独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，相关性分析采用Pearson相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SLE组与对照组血清25（OH）D3水平比较

SLE组血清25（OH）D3水平为（19.07±8.04）ng/mL低于健康对照组（26.42±7.43）ng/mL，差异有统计学意义（t=-3.97，P＜0.001）。

2.2 两组25（OH）D3缺乏及不足分布情况

SLE组25（OH）D3水平不足及缺乏的患者共26例（74.28%），对照组12例（34.28%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 SLE组与对照组血清25（OH）D3不足及缺乏情况比较[n（%）]

2.3 SLE组血清25（OH）D3水平与SLEDAI评分的相关性

SLE组根据系统性红斑狼疮疾病活动性指数积分表（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）计算SLEDAI进行评分，Pearson相关分析显示，SLE患者25（OH）D3水平与SLEDAI评分呈负相关（r=-0.673，P＜0.001），见图1。

2.4 SLE组中临床及自身抗体因素对血清25（OH）D3水平的影响

SLE患者肾炎判定：蛋白尿＞0.5 g/d或+++，或者管型（颗粒管型、红细胞管型、血红蛋白管型或混合性管型）；将SLE组按影响因素分组比较，肾脏损害组、光过敏组、抗dsDNA抗体阳性组血清25（OH）D3水平较低（P＜0.05），而抗Sm抗体对其水平无影响。见表2。

图1 SLE患者血清25（OH）D3水平与SLEDAI评分呈负相关

表2 SLE组中临床及自身抗体对血清25（OH）D3水平的影响（x±s）

2.5 SLE组血清25（OH）D3水平与活动指标及免疫指标的关系

SLE组血清25（OH）D3水平与ESR、IgG、尿微量白蛋白、24 h尿蛋白呈负相关（P＜0.05），与C3呈正相关（P=0.002）。与CRP、补体C4、IgA、IgM均无相关性。见表3。

表3 SLE患者25（OH）D3水平与活动及免疫指标的相关性分析

3 讨论

维生素D属于类固醇激素，近年来发现其也是一种新的神经内分泌-免疫调节激素，通过与VDR结合，除调节钙磷代谢，防治骨质疏松外，还可影响多种细胞的增殖、分化，调节免疫系统[4]。大部分维生素D都是通过皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线照射异构而来，少部分由食物获得，再分别经肝、肾25、1位羟化为活性维生素D3。Penna etal[5]通过对人类外周血DCs模型研究发现，维生素D能抑制DC分化成熟，增加抗炎因子IL-10的合成，减少IL-12的产生；可直接作用于Th1、Th2和Th17细胞；抑制抗原诱导性T细胞增生与细胞因子的产生；另外，其可抑制活性B淋巴细胞增殖，减少浆细胞与记忆性B细胞的产生及免疫球蛋白的分泌，从而诱导B细胞的凋亡[6]。因此，我们推测25（OH）D3缺乏是SLE发生、发展的危险因素。

本研究对象为初诊SLE患者，消除了应用药物、人为减少阳光暴露等因素影响。结果显示：SLE组25（OH）D3水平较对照组明显降低，与郭培霞[7]等的研究相一致。国内外研究报道SLE患者维生素D不足与缺乏发生率在50%～75%[8，9]。本实验SLE组25（OH）D3水平不足与缺乏的发生率为74.29%，与文献结果一致。有研究发现25（OH）D3水平与SLEDAI评分呈显著负相关[10]，且疾病活动性较高的SLE患者血清中低水平维生素D与IL-1、TNF-α的表达有高度相关性。本实验中25（OH）D3水平SLEDAI评分呈明显负相关，提示25（OH）D3可能对SLE病情有缓解作用。而Fragoso et al[11]的研究却没有发现维生素D与疾病活动性的关系，这可能与研究样本大小、种族、入组病例季节不同有关。

几乎所有的SLE患者均有病理基础上的肾脏受损，但只有部分患者出现相关临床表现，本实验中典型肾炎组和非肾炎组比较，25（OH）D3水平显著降低，可能因肾脏产生的1－α羟化酶是活化25（OH）D3所必需的酶，肾脏受损这一生物转化受到抑制，有研究报道SLE患者合并LN，特别是肾功能不全更易发生维生素D缺乏[12]。王文姬等[13]研究发现，维生素D3具有明显肾脏保护作用。通过研究MRL/lpr小鼠SLE模型发现维生素D3能显著减少尿蛋白，有效改善肾脏病变并延长寿命。本实验中25（OH）D3水平与24 h尿蛋白、尿微量白蛋白水平呈负相关，可能也反映了肾脏功能与25（OH）D3水平的关系。本实验发现有光过敏者25（OH）D3较无光过敏者显著降低，这可能与光过敏者日光照射不足导致皮肤生成的内源性维生素D减少有关。动物实验也证实补充维生素D可减轻狼疮鼠的皮肤损害，石慧等[14]比较86例SLE患者和62例健康对照组的维生素D水平，发现SLE患者维生素水平明显降低，且维生素D水平与肾脏受损、光敏感有关。

本研究显示抗dsDNA抗体阳性组血清25（OH）D3水平明显下降，与国外的研究结果[15]一致，这可能与维生素D对B细胞的抑制有关。此外，在SLE患者中发现抗维生素D抗体，并且该抗体与抗dsDNA抗体有显著相关性[16]。有研究发现25（OH）D3与SLEDAI评分、低补体血症、高滴度dsDNA显著相关[17]，本实验显示维生素D与C3呈正相关，但未发现与C4有相关性，有待于进一步研究。

Chen等[6]研究发现，维生素D可抑制B细胞增殖、分化，抑制浆细胞产生IgG、IgM等，并可抑制B细胞功能，加速其凋亡，体外研究发现骨化三醇可有效减少IgG、IgM的产生。本实验中，SLE组25（OH）D3水平与IgG呈负相关，与IgM、IgA无明显相关性，研究结果的差异性也说明SLE免疫机制复杂，目前尚不能明确。多项随机对照研究得出，SLE患者的炎症本身可能会加速维生素D的分解代谢[4]，维生素D水平低下可能会引起一个持续的炎症过程。本实验中维生素D与ESR呈负相关，与CRP无明显相关性，与石慧[18]等研究结果一致。

维生素D缺乏与不足在SLE患者中普遍存在，其缺乏与不足可增强自身免疫反应的程度。SLE患者中维生素D的缺乏与不足，可能与因光过敏需要避免阳光，肾脏受累致合成不足，以及抗维生素D抗体存在有关。检测维生素D水平可作为判断SLE患者病情的一个临床指标，Doria[19]等研究认为维生素D是潜在的免疫调节因子，具有改善SLE患者病情甚至治疗SLE的能力。

综上所述，SLE患者在确诊时就普遍存在维生素D缺乏及不足的问题，其与疾病活动性以及常见临床指标的相关性提示了维生素D有望作为SLE早期诊断、病情评估的手段，监测及适当补充维生素D对治疗SLE有益。本研究与国内外的研究都属于回顾性研究，不能较好的反映血清维生素D与SLE之间的因果关系，维生素D缺乏与不足在SLE发病机制中的作用尚不清楚，且尚无大样本前瞻性的关于SLE患者维生素D补充的临床研究，所以仍有许多工作尚待完善。

[1]Veldman CM，Cantorna MT，DeLuca HF．Expression of 1，25-dihydroxyvitamin D（3）receptor in the immune system[J]．Arch Biochem Biophys，2000，374（2）：334-338．

[2]Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum1997；40（9）：1725.

[3]Hamza RT，Awwad KS，AliMK，et al．Reduced serum concentrations of 25-hydroxy vitamin D in Egyptian patients with systemic lupus erythematosus：relation to disease activity[J]．Med SciMonit，2011，17（12）：CR711-718．

[4]Ben-Zvi I，Aranow C，Mackay M，et al.The impact of vitamin D on dendritic cell function in patients with systemic lupuserythematosus[J].PLo SOne，2010，5（2）：e9193.

[5]Penna G，Adorini L．1 Alpha，25-dihydroxyvitamin D3inhibits differentiation，maturation，activation，and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation[J]．J Immunol，2000，164（5）：2405-2411．

[6]Chen S，Sims GP，Chen XX，et al．Modulatory effects of 1，25-dihydroxy vitamin D3on human B cell differentiation[J]．J Immunol，2007，179（3）；1634—1647．

[7]郭培霞，汪国生，周晶晶，等.SLE血清25羟基维生素D3与浆细胞样树突状细胞相关性研究[J].中华疾病控制杂志，2014，18（8）：748-751.

[8]Thudi A，Yin S，Wandstrat AE，et al．Vitamin D levels and disease status in Texas patients with systemic lupus erythematosus[J]．Am JMed Sci，2008，335（2）：99-104．

[9]郑一君，胡大伟，陈盛，等．系统性红斑狼疮初发患者外周血中维生素D及其受体mRNA的水平和意义[J]．中华风湿病学杂志，2009，13（9）：595-598．

[10]Amital H，Szekanecz Z，Szücs G，et al．Serum concentrations of 25-OH vitamin D in patients with systemic lupuserythematosus（SLE）are inversely related to disease activity：is it time to routinely supplement patients with SLE with vitamin D?[J]．Ann Rheum Dis，2010，69（6）：1155-1157．

[11]Fragoso TS，Dantas AT，Marques CD，et al.25-Hydroxyivitamin D3levels in patients with systemic lupus erythematosus and its association with clinical parameters and laboratory tests[J].Rev Bras Reumatol.2012；52（1）：60-5.

[12]Bogaczewicz J，Sysa-Jedrzejowska A，Arkuszewska C，etal．Vitamin D status in systemic lupus erythematosus patients and its association with selected clinical and laboratory parameters[J].Lupus，2012，21（5）：477－484．

[13]王文姬，陈楠．活性维生素D3与肾脏病[J]．肾脏病与透析肾移植杂志，2006，15（3）：261-266．

[14]石慧，任天丽，黄红宇，等.系统性红斑狼疮患者血清维生素D水平变化及意义[J].山东医药，2011，51（2）：104-105.

[15]Mok CC，Birmingham DJ，Ho LY，et al.Vitamin D deficiency asmarker for disease activity and damage in systemic lupus erythematosus：a comparison with anti-dsDNA and anti-C1q[J].Lupus，2012；21（1）：36-42.

[16]Carvalho JF，Blank M，Kiss E，et al.Antivitamin D，vitamin D in SLE：preliminary results[J].Ann N Y Acad Sci. 2007，1109（1）：550-557.

[17]Attar SM，Siddiqui AM．Vitamin D deficiency in patients with systemic lupus erythematosus[J].Oman Med J，2013，28（1）：42-47．

[18]石慧，任天丽，林华，等.系统性红斑狼疮女性患者血清25（OH）D3水平测定及其与骨密度关系的研究[J].中国骨质疏松杂志，2012，18（4）：313-316.

[19]Doria A，Zen M，Canova M，etal.SLE diagnosis and treatment：when early is early[J].Autoimmunity reviews，2010，10（1）：55-60.

Change of Vitam in D level in SLE patients and its clinical significance

LIYun1ZHU Yun2LIMing2ZHANG Zhuqing2CHEN Xiyan1
1.Department of Internal Medicine,Weifang Medical School,Weifang 261053,China;2.Department of Rheumatism Immunity,Weifang Medical School Affiliated Weifang People’s Hospital,Weifang 261053,China

ObjectiveTo detect the change of vitamin D level in first-diagnosed SLE patients and to discuss its clinical significance.MethodsThemethod of chemiluminescence immunoassay was applied to detect the 25(OH)D3level in 35 SLE patients(SLE group)first diagnosed during May 2014 and August 2015,and 35 healthy volunteers(control group).The relations of 25(OH)D3to SLEDAI scores,renal involvement,photosensitization,and clinical indicators of SLE patientswere analyzed.ResultsThe serum 25(OH)D3level in SLE patients was significantly lower than that in the control group(t=-3.97,P＜0.001).The incidence of insufficient 25(OH)D3was higher than that in the control group (χ2=11.46,P＜0.05),with impacting factors including renal involvement,photosensitization,and anti-dsDNA antibody. The 25(OH)D3levelwas related to disease activity,ESR,IgG,complement C3,urinemicroalbumin,and 24-hour urinary protein quantity(P＜0.05);and was not related to anti-Sm antibody,CRP,IgM,IgA,and complement C4.ConclusionThe 25(OH)D3level in first-diagnosed SLE patients is significantly reduced,which is probably involved in the development of SLE and can be considered as the predictive index of SLE disease activity.

Systemic lupus erythematosus;Vitamin D;Disease activity;Nephritis;Photosensitization

R593.22

B

1673-9701（2015）36-0021-04

2015-11-02）

△在读硕士研究生

▲通讯作者