生物类黄酮抗癌作用研究综述

程欢欢 刘晓平 陈 红 姜文清 黄俊华

皖南医学院 1 临床医学院 2 药学院，安徽省芜湖市 241002

在国内外癌症是死亡率很高的重大疾病之一，因此癌症的预防和治疗备受关注。各种流行病学研究表明类黄酮不仅在植物自身的生长、发育、抗逆境胁迫等多种生物进程中发挥着重要作用；同时也因其高效的抗氧化、清除自由基的能力而对人类的健康具有多种保健与药用功能，如防止衰老、抗癌、保护心血管系统和肝脏、预防心血管疾病等。类黄酮是一类以C6－C3－C6为基本结构或具有苯基苯并吡喃（phenylbenzopyran）结构的植物次生代谢物，广泛存在于常见的水果和蔬菜中。常见的类黄酮可被分为查尔酮、黄酮、黄酮醇、黄烷醇、黄烷酮、花青素以及异黄酮等几类［2］。流行病学研究表明绿色或黑色的茶饮中类黄酮能降低血胆固醇浓度及血液的压力，从而保护心血管。黄酮类化合物还通过充当食用香料、着色剂和抗氧化剂，从而影响肿瘤的质量和稳定性。在浆果中含有的类黄酮可能对帕金森病有积极影响，也可能有助于改善中老年人的生活质量［3］。因此，生物类黄酮抗癌作用机制的研究对人类疾病具有重大意义。

1 类黄酮通过抗氧化作用清除自由基

自由基系含有未成对电子的原子、原子团或分子。自由基在体内过多积累，可引起癌症、衰老、炎症、创伤、心血管等多种疾病。近年来研究发现，在肿瘤组织中，超氧离子歧化酶活性缺失，会使组织中的自由基浓度增加；自由基可以给金属离子提供电子，改变它的氧化还原状态，从而影响以金属作辅助因子的氧化还原反应；羟自由基可以抑制腺苷酸化酶而激活鸟甘酸化酶，改变细胞内CAMP和CGMP的浓度，促使细胞的异常增殖；另一方面，不饱和脂肪酸氧化形成的脂质过氧化物对细胞的损伤，也与肿瘤的发生有关［4］。郭海洁研究发现子宫颈癌、卵巢癌、子宫肌瘤组织及血清中有明显的自由基代谢紊乱，而且良恶性肿瘤有明显差异，并且随着肿瘤恶性程度的变化，自由基也呈现规律性变化［5］。与此同时，也有大量研究表明类黄酮具有很强的抗氧化、清除自由基的能力。类黄酮，又称黄酮类化合物，是植物中重要的一类次生代谢产物，存在于水果、蔬菜、豆类和茶叶等许多食源性植物中。杨志刚等提取常熟黑米类黄酮，通过测定常熟黑米类黄酮对DPPH自由基、羟自由基（·OH）、超氧阴离子自由基（O－2）的清除作用，研究其抗氧化活性。结果表明：常熟黑米类黄酮最佳提取工艺条件为料液比1∶60（g／ml）、乙醇体积分数60%、超声功率288W、浸提温度50℃、浸提时间40min，在此条件下提取率为1.415%。常熟黑米类黄酮表现出较好的抗氧化活性，且与质量浓度呈正相关，但抗氧化能力小于VitC，是一种很好的天然抗氧化剂［6］。Chantarudee等［7］研究表明蜂花粉具有很强的自由基清除能力，而黄酮类化合物是其主要的活性化合物。

2 类黄酮抑制癌细胞生长

癌细胞是一种由正常体细胞基因突变产生的恶性增殖细胞。生物类黄酮能直接作用于多种癌细胞，抑制其增殖、生长发育或诱导其凋亡，从而发挥抗癌作用。据研究表明，甲基化黄酮类化合物能够抑制白血病HL60细胞的增殖［8］。Dongqing zhang等人通过PI染色、膜联蛋白V／PI双染色和逆转录—聚合酶链式反应等技术，研究黄芩和毛蕊异黄酮是否影响人红白血病细胞株K562的凋亡和增殖周期。结果表明，这两种黄酮类物质可以抑制K562的增殖而不能诱导其凋亡［9］。黄酮类化合物能在不促使人类正常星形胶质细胞凋亡的前提下促使人类胶质母细胞瘤T98G和U8MG细胞凋亡［10］。另外常见的黄酮类化合物（木犀草素）对人体存在多种有益作用，其中之一便是抗癌作用，它可以防止致癌物质代谢活化，抑制肿瘤细胞增殖，抑制细胞周期进程和抑制生长因子受体介导的细胞增殖信号的传导等多个过程［11］。同时许多类黄酮还可以通过线粒体途径诱导癌细胞凋亡作用。黄芩的代表性成分是黄酮类化合物，包括黄芩苷、黄芩素、汉黄芩。研究表明，从黄芩中提取的这些黄酮类化合物可通过线粒体途径诱导癌细胞凋亡，而线粒体细胞死亡通路主要是由bcl－2家族蛋白、抗凋亡和凋亡蛋白调控的小分子介导的［12］。类黄酮类化合物还可以通过多种酶或蛋白途径起到抗癌作用。Shashank kumar关于类黄酮生物活性的概述中提到，酪氨酸酶蛋白酶是位于细胞膜表面的参与细胞生长信号传导的一类蛋白质，目前学术界认为酪氨酸酶蛋白酶的表达与肺癌的发生有着密切的关联。槲皮素是一种类黄酮类化合物，它也是第一次被用于人体去抑制酪氨酸酶蛋白酶的表达。另外，热休克蛋白可以使人体的p53基因发生复杂的突变，使人体细胞绕开正常的细胞周期，这对癌症的发生具有重要作用。目前已知，类黄酮化合物可以抑制多个恶性细胞系，包括乳腺癌、白血病和结肠癌［3］。

3 抗致癌因子

人类的居住环境和饮食中难免会含有一些潜在致癌因子，就人体本身而言，生理上本就携带有原癌基因，同时也含有抑癌基因，肿瘤的发生与原癌基因的激活和（或）抑癌基因的失活有重要联系，故对抗致癌因子能有效预防肿瘤的生成。而类黄酮就具有此功能，它广泛存在于水果、蔬菜、芳香植物、中药材、茶叶、红酒等中。据报道，细胞色素 P－450（CYP）酶抑制剂在乳腺癌、前列腺癌的治疗中扮演着重要角色，为以后相关药物的开发提供了新思路［13］。另外动物实验表明，生物类黄酮通过抑制细胞色素P－450酶的活性，从而阻止了致癌物质多环芳烃的激活，从而达到抑癌防癌作用，降低了大肠癌的发生几率［14］。据研究，槲皮素是一种多羟基黄酮类化合物，能有效地诱导微粒体芳香烃羟化酶和苯并芘等致癌物质通过羟化和水解失去致癌活性，从而达到抗癌目的。除此之外，类黄酮的抗致癌因子作用与其抗自由基作用有关，因人体内许多致癌物在具有致癌活性之前必须经过活化，通常是形成自由基，以自由基形式去损伤DNA而导致细胞发生癌变［15］。

4 抑制血管生成

血液中含丰富的营养成分，不仅促进肿瘤细胞的生长而且血液的流动性可使恶性肿瘤发生远处转移。故肿瘤的发生、生长和转移离不开血管，而血管生成又受到血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调节。Pratheeshkumar等研究表明木犀草素通过抑制血管内皮生长因子受体2介导的血管生成从而抑制人类前列腺肿瘤的生长［16］。王毓炜等研究发现柑橘类黄酮诺必擂停对K562裸鼠移植瘤有抑制作用，通过构建K562裸鼠移植瘤模型，研究其在抑制肿瘤血管生成方面的作用与机制，结果表明诺必擂停可显著抑制K562裸鼠移植瘤的生长，能显著降低肿瘤组织内微血管生成，抑制VEGF的表达，同时抑制CAM 血管新生［17］。

5 提高机体免疫力

免疫是人体的一种生理功能，指机体识别“自己”与“非己”，并排除“非己”的能力。姜义宝等研究表明红车轴草异黄酮能够影响免疫球蛋白的分泌，他们选用180羽1日龄AA肉仔鸡分成3组，即对照组、处理Ⅰ组、处理Ⅱ组，分别饲喂基础日粮、基础日粮＋红车轴草异黄酮（10mg／kg）、基础日粮＋红车轴草异黄酮（20mg／kg）。结果表明：处理组的肉鸡日增重和免疫器官指数均高于对照组，饲喂21d后，处理组血清IgM的含量显著高于对照组（P＜0.05），49d后，处理Ⅱ组肉鸡血清IgG含量显著高于对照组（P＜0.05）；从而证实了红车轴草异黄酮能够增强机体的体液免疫，有利于动物抵抗外界不良刺激，减少疾病的发生，降低死亡率［18］。朱英环等发现：余甘子总酚酸和总黄酮对肝脏肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用，并且能增强机体特异性免疫功能和非特异性免疫功能的作用［19］。免疫力的增强可以预防和清除癌细胞。

随着社会的发展，人们饮食习惯和生活模式不断改变，癌症正严重威胁着人类健康。而类黄酮物质来源广泛，种类繁多，抗癌活性强。因此生物类黄酮抗癌作用机制成为研究领域的一大热点，对此机制的深入研究，有利于综合评估类黄酮预防和治疗癌症的效果，加速生物类黄酮资源开发与利用，为开展后续多种药品的开发提供理论基础。目前，在该领域还有以下问题值得深入研究：（1）寻找最佳的提取方法，以提高提取物中生物类黄酮的纯度。（2）类黄酮提取物中是否存在影响其抗癌作用的其他物质。（3）比较不同浓度下类黄酮提取物的抗癌效果。

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