醒脑静注射液对自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及炎症因子的影响

卢志刚，黄家彬，刘芸，易继龙，吕志华

(1.湖北省荆门市第一人民医院神经内科，荆门 448000；2.荆楚理工学院医学院，荆门 448000)

醒脑静注射液对自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及炎症因子的影响

卢志刚1，2，黄家彬1，刘芸2，易继龙1，吕志华1

(1.湖北省荆门市第一人民医院神经内科，荆门 448000；2.荆楚理工学院医学院，荆门 448000)

目的 观察醒脑静注射液对自发性蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛(CVS)血管内皮生长因子(VEGF)、可溶性血管内皮细胞黏附因子-1(sVCAM-1)、核因子(NF-κB)及脑血流速度的影响。方法 选择SAH 患者66例，随机数字表法分为治疗组34例和对照组32例，两组均进行保持患者生命体征稳定、降低颅内压、纠正水和电解质平衡紊乱、调控血压和抗纤溶药物防治再出血等常规治疗。对照组在常规治疗基础上采用尼莫地平40 mg，po，tid，连用21 d。治疗组在对照组治疗基础上加用醒脑静注射液30 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，qd，连用21 d为1个疗程。比较两组治疗前后外周血超敏C反应蛋白(hs-CRP)、VEGF、sVCAM-1和NF-κB水平，观察经颅多普勒彩超(TCD)，比较两组出院时格拉斯哥预后评分(GOS)。结果 与对照组比较，治疗组第1天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP差异无统计学意义(均P>0.05)，第3天sVCAM-1和NF-κB显著性下降(P<0.05)；第7，21天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP含量明显降低(P<0.05)。与对照组比较，治疗组第1天大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)和大脑后动脉(PCA)血流速度差异无统计学意义(P>0.05)，第3天ACA显著降低(P<0.05)，第7，21天MCA、ACA和PCA显著下降(P<0.05)。治疗组出院时GOS 为(4.78±0.39)分，对照组(4.06±0.56)分，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组不良反应发生率8.82%。结论 醒脑静干预治疗可以下调SAH 后CVS 的VEGF、sVCAM-1和NF-κB过度表达，同时降低脑血流速度，缓解脑血管痉挛，对SAH 后CVS患者有一定脑保护作用。

醒脑静注射液；出血，蛛网膜下腔，自发性；脑血管痉挛；炎性因子

脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)继发早期脑损伤是自发性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，SAH)后的一种常见危重并发症，多可出现早发性或者迟发性神经功能缺损，是致死及致残的重要原因。其主要发病机制与血管内皮细胞的损伤有关，近年大量研究表明一些炎性因子在SAH出现后CVS的病理过程中发挥重要作用，其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、可溶性血管内皮细胞黏附因子-1(soluble vascularcell adhesion molecule-1，sVCAM-1)的影响和核因子(NF-κB)是参与本疾病炎症反应的重要炎性因子之一[1-2]。笔者在前期临床试验中发现，醒脑静可通过降低SAH 后 CVS患者多种细胞因子如可溶性细胞间黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和白细胞介素(interleukin，IL)-1β含量来改善患者脑功能[3]，但对血管内皮损伤过程中的炎症因子影响不清楚，本研究观察了醒脑静注射液对SAH 后 CVS 患者炎症因子(NF-κB、VEGF和sVCAM-1)表达的影响，旨在探讨醒脑静干预治疗SAH后CVS对脑血管内皮损伤保护的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集湖北省荆门市第一人民医院神经内科2011年1月—2013年5月住院符合SAH诊断标准的患者，诊断标准按照全国第四届脑血管病学术会议《各类脑血管疾病诊断要点》[4]的制定，均经头颅CT或者CT阴性后腰穿脑脊液检测证实，CVS诊断标准：①SAH发病后5～14 d内出现局灶性神经功能缺损或者意识能力下降；②CT平扫排除颅内再出血或者脑积水；③排除导致神经功能下降的其他因素，如机体代谢紊乱、缺氧等；④TCD检测血流速度：大脑中动脉(MCA)及大脑前动脉(ACA)≥120 cm·s-1，大脑后动脉(PCA)≥90 cm·s-1[5]。排除标准：各种感染性疾病、血液疾病、免疫系统疾病、严重心、肝、肾疾病、恶性肿瘤，以及服用非甾体药和免疫抑制药物。其中66例符合CVS标准，采用随机数字表法分为两组。治疗组34例，其中男18例，女16例；年龄30～71岁，平均(43.2±7.2)岁。按Fisher分级区分出血量，Ⅰ级4例、Ⅱ级13例、Ⅲ级10例、Ⅳ级7例。对照组32例，其中男女各16例；年龄29～72岁，平均(44.5±8.7)岁。Fisher分级，Ⅰ级3例、Ⅱ级11例、Ⅲ级13例、Ⅳ级5例。本研究患者及家属均签署知情同意书，同时经荆门市第一人民医院医学伦理委员会批准通过。两组患者在性别、年龄、出血量分级等方面均差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 入院后均保持患者生命体征稳定、降低颅内压、纠正水和电解质平衡紊乱、调控血压和抗纤溶药物防治再出血等常规治疗。所有患者在发病3 d内均行数字减影血管造影(digital subtraction angiograph,DSA)检查，行血管内介入栓塞或手术夹闭治疗。对照组在常规治疗基础上给予尼莫地平(郑州瑞康制药有限公司，批准文号：国药准字H41022175，规格：每片20 mg)40 mg，po，tid，连用21 d。治疗组在对照组治疗基础上加用醒脑静注射液(无锡济民可信山禾药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z32020563)30 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，qd，连用21 d为1个疗程。

1.3 观察项目

1.3.1 炎性因子的检测 分别在入院不同时间点(1，3，7，21 d)静脉采血、抗凝，离心后分离保存-70 ℃冰箱待检，采用酶联免疫吸附测定(enzyme-linked Immuno-sorbent assay，ELISA)法检测VEGF、sVCAM-1和NF-κB水平，试剂由上海森雄科技实业有限公司提供，严格按ELISA试剂盒实验操作说明进行。外周血高敏C反应蛋白(hypersensitivity C-reaction protein，hs-CRP)采用透射免疫比浊法检测，试剂由上海复星长征医学科学有限公司提供。

1.3.2 脑血流指标 于治疗1，3，7，21 d行TCD 检测，观察MCA 、ACA和PCA血流速度。记录出院时格拉斯哥预后评分(glasgow outcome scale，GOS)。

2 结果

2.1 炎性因子含量比较 与对照组比较，治疗组第1天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP差异无统计学意义(均P>0.05)，第3天sVCAM-1和NF-κB显著性下降(P<0.05)；第7，21天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP含量明显降低(P<0.05)，见表1。

2.2 两组TCD 血流参数检测结果比较 与对照组比较，治疗组第1天MCA、ACA和PCA血流速度差异无统计学意义(P>0.05)，第3天ACA显著降低(P<0.05)，第7，21天MCA、ACA和PCA显著下降(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者GOS比较 治疗组在出院时GOS为(4.78±0.39)分，对照组(4.06±0.56)分，差异有统计学意义(t=3.41，P<0.05)。

表1 两组患者发病后不同时间点血清炎性因子水平的比较

与对照组同时间点比较，t=2.04～2.42,*1P<0.05

表2 两组患者发病后不同时间点TCD检测血流速度的比较

与对照组同时间点比较，t=2.07～2.36，*1P<0.05

2.4 安全性观察 治疗组中患者出现面部发红1例(2.94%)，出现轻度恶心2例(5.88%)，均能耐受，对症处理后症状消失，不良反应发生率8.82%，对照组无明显不良反应。

3 讨论

CVS是SAH常见的并发症，目前大量研究发现SAH后CVS的发生与炎症反应存在密切联系。近年来，有关SAH后CVS血管内皮损伤的病理过程是研究热点之一。脑血管内皮功能障碍可能参与本病的发病过程。其血管内皮炎性因子的VEGF、sVCAM-1和NF-κB过度表达在SAH后CVS 的发生、发展过程中起到不可忽视的作用[1-2]。VEGF和sVCAM-1与SAH后CVS存在一定的相关性[6-7]，是其危险因素，因此对于SAH后CVS患者，如能降低CRP、VEGF、sVCAM-1和NF-κB的水平将得到较好的临床效果。

炎性因子在SAH后CVS的发生、发展病理过程中发挥重要功能，NF-κB是一种能参与炎症免疫反应以及调节多种炎性因子，如VEGF、ICAM-1、HIF-1、IL-1和TNF-α等的一种转录因子，它在SAH的激活，提示其参与脑动脉痉挛的炎性反应[1，7-8]。VEGF是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，具有高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂原，在SAH早期CVS的病理条件下，脑动脉内皮细胞VEGF蛋白的过量表达，可能会加重脑水肿，促进细胞凋亡，参与促进CVS的进程[9]。sVCAM-1属于黏附分子免疫球蛋白超家族，介导白细胞的渗出及其与内皮细胞的黏附，其在血清以及脑脊液中的升高与SAH后CVS的炎性反应过程密切关联[10]。

醒脑静注射液由麝香、栀子、郁金香、冰片等中药提取而成的制剂，具有开窍醒脑、镇惊止痛、清热解毒安神之功效。动物研究发现，醒脑静能降低兔SAH模型DCVS后脑组织TNF-α和IL-1β含量，缓解脑血管痉挛程度[11]。醒脑静也能抑制糖尿病大鼠SAH后caspase-3、Bax和Bcl-2等海马组织凋亡相关因子的表达起到脑保护的作用[12]。SAH后CVS多在5～14 d达高峰。笔者在前期临床研究基础上延长至21 d，醒脑静和防治CVS的尼莫地平使用时间一致，观察其在整个CVS过程中的作用。本研究发现，醒脑静注射液干预治疗SAH后CVS，结果表明醒脑静可降低脑血流速度，能改善SAH后并发CVS的病理过程，并能有效改善患者的预后。笔者的研究还发现炎性因子的变化和脑血流速度变化的时间点基本相对应，说明VEGF、sVCAM-1和NF-κB等炎性因子可能与脑血管痉挛存在一定的内在联系。

综上所述，醒脑静注射液在SAH后CVS的脑保护的作用机制主要可能是下调炎性因子(VEGF、sVCAM-1和NF-κB)等表达，抑制炎症反应，改善血管内皮损伤，同时降低脑血流的速度，最终减轻蛛网膜下腔出血后颅内血管痉挛导致的脑损害。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.019

2014-04-16

2014-08-23

卢志刚(1975-)，男，湖北荆门人，副教授，主治医师，博士，研究方向：神经内科。电话：0724-2305639，E-mail：luzg7501@sina.com。

R286；R745.1

B

1004-0781(2015)06-0768-04