1例肝素诱导血小板减少症患者的用药分析*

钱皎，王卓，李静

(1.第二军医大学附属上海长海医院药学部，上海 200433；2.南京医科大学附属无锡市人民医院药剂科，无锡 214023)

1例肝素诱导血小板减少症患者的用药分析*

钱皎1，王卓1，李静2

(1.第二军医大学附属上海长海医院药学部，上海 200433；2.南京医科大学附属无锡市人民医院药剂科，无锡 214023)

目的 为临床药师参与肝素诱导血小板减少症(HIT)治疗提供参考。方法 临床药师参与治疗1例急性心肌梗死并发HIT患者，并提供个体化药学监护。结果 临床药师协助医生排除导致患者血小板减少可能的药物因素并最终判定HIT，提供合理的替代抗凝治疗方案，提出临床药师对于此类患者的药学监护要点。结论 临床药师发挥药学专长，积极参与临床实践，有利于患者的用药安全有效。

临床药师；血小板减少症，肝素诱导；替代抗凝治疗；药学监护

低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)作用于抗凝血酶进而抑制凝血因子Xa和凝血酶发挥抗栓作用，已在急性心肌梗死患者中常规使用。但在使用LMWH治疗过程中，患者可能发生血小板计数降低(< 100×109·L-1)，称为肝素诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，发生率为0.1%～1.0%[1-2]。笔者通过对1例急性心肌梗死患者发生HIT的药物治疗分析，探讨HIT的判定及替代抗凝治疗方法，提出药学监护要点。

1 病例概况

患者，男，57岁。因“活动后胸闷1年余，再发胸闷痛12 h”入院。既往有原发性高血压史7年，糖尿病史7年，曾间断服用阿司匹林进行心脑血管疾病一级预防。入院体检：体温36.5 ℃，脉搏 91 次·min-1，呼吸20 次·min-1，血压130/87 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清，呼吸稍促，颈静脉无怒张，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率91次·min-1，心律齐，未闻及病理性杂音，双下肢无水肿。心电图提示窦性心动过速、室性期前收缩、异常Q波(V1～4)；血常规：白细胞(white blood cell，WBC)12.7×109·L-1，中性粒细胞比例(N)73.5%，血红蛋白(hemoglobin，Hb)137 g·L-1，血小板(platelet，PLT)130×109·L-1；血钾3.08 mmol·L-1；心肌酶谱：天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)84 U·L-1，肌酸激酶(creatine kinase，CK)500 U·L-1，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)581 U·L-1，肌酸激酶同功酶(creatine kinase-MB,CK-MB)63 U·L-1，肌钙蛋白(troponin,Tro)0.349 ng·mL-1。入院诊断“冠心病(急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死)心功能KillipⅠ级、原发性高血压2级(极高危)、2型糖尿病、低钾血症”。

患者入院后予抗凝、抗血小板、调脂稳定斑块、扩张冠状动脉、抑制心肌重构、降糖、补钾等治疗药物(表1)。入院第2天患者胸闷胸痛缓解，血常规提示PLT 146×109·L-1，肾功能：血液尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)2.3 mmol·L-1，肌酐(creatinine,Cr)69.7 μmol·L-1。第4天PLT 51×109·L-1，患者无特殊不适，继续维持原治疗方案。第5天血常规PLT 34×109·L-1，立即停用达肝素钠，改用磺达肝癸钠抗凝，并停用阿司匹林。第6天复查心肌酶谱、肌钙蛋白明显回落，肺动脉计算机断层扫描血管造影(computed tomograph angigraphy,CTA)及双下肢血管彩色B超未见异常，血常规PLT 24×109·L-1，继续磺达肝癸钠抗凝治疗方案。第11天PLT 98×109·L-1，冠状动脉CTA示左冠状动脉前降支中近段弥漫性混合性斑块，管腔中度狭窄，部分闭塞，回旋支近段非钙化性斑块，管腔轻度狭窄，右冠状动脉中近段混合性、非钙化性斑块，管腔中重度狭窄，再次加用阿司匹林。第14天复查PLT 135×109·L-1，患者出院，拟择期再行冠状动脉造影术。

2 主要治疗经过与药学监护

2.1 HIT的判定 患者入院第4天起出现血小板进行性下降，医生排除可能的疾病原因，如脓毒血症、多器官功能衰竭、血小板减少性紫癜等，考虑药物因素所致。临床药师协助排查可疑药品，具体如下。①阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板减少起病缓慢，常在用药一段时间后发生，血小板减少程度较轻，且该患者既往曾间断使用阿司匹林，未出现血小板异常，故首先排除上述两药。②替罗非班引起血小板减少症发生的平均时间在24 h，停药后血小板计数恢复时间平均2.1 d(1～6 d)[3-4]，该患者使用替罗非班24 h后复查血小板计数正常，停药后1 d血小板计数开始下降、3 d达最低值，与上述特点不符，故也排除。③达肝素钠引起的HIT通常在接受肝素治疗后5～14 d发病，停药24～48 h后血小板开始增加，4～5 d增至100×109·L-1[5]，该患者用药第4天出现血小板减少，停药48 h血小板开始回升，停药第6天基本恢复正常，符合上述特点。尽管实验室条件所限未进行HIT抗体检测，患者也未出现血栓并发症，但排除其他可能导致血小板减少的原因，医生和药师判定患者HIT诊断成立。根据Warkentin 4Ts的评分系统[6]，血小板计数下降>50% 2分、其他引起血小板减少的原因不明显 2分，患者评分为4分，属中度发病。根据血小板计数下降>50%，最低24×109·L-1，考虑HIT分型为Ⅱ型，即免疫介导产生HIT抗体引起的血小板减少[7]。

2.2 替代抗凝治疗 HIT抗体具有抗原性，与血小板的FcγRⅡA受体结合，两者相互作用，启动信号传导和细胞活化，触发血小板的活化和聚集，因此患者易发生血栓栓塞事件[5]，治疗上除了立即停用肝素外，还应积极寻找合适的替代抗凝治疗方案。《美国胸科医师协会抗栓与血栓预防临床实践指南》推荐使用低分子肝素(达那肝素)、直接凝血酶抑制剂(来匹卢定、阿加曲班、比伐卢定)及Ⅹa因子抑制剂(磺达肝癸钠)等5种药物用于HIT的抗凝治疗[8]。结合医院药品供应情况及药物作用特点，临床药师向医生推荐使用磺达肝癸钠，具体原因如下：①磺达肝癸钠仅含有与抗凝血酶结合的戊糖结构，不具抗原性，不存在诱发HIT抗体的风险。②该药起效快、半衰期长、给药方便，价格相对低廉[9-10]。③已有的研究显示，磺达肝癸钠治疗的HIT患者无新发血栓栓塞事件，并对已有血栓事件具有良好疗效。④该药引起的出血事件通常发生在严重肾功能不全患者，患者肾功能正常，使用该药安全性较好。但患者在换用磺达肝癸钠第2天复查血小板计数由34×109·L-1降至24×109·L-1，医生产生犹豫，提出停药，临床药师查阅相关文献，分析如下：①达肝素钠诱发HIT后血小板回升时间约为停药后24～48 h，此时该药停用尚不足24 h，血小板存在进一步降低可能。②文献报道，HIT患者停用肝素后立即使用磺达肝癸钠治疗，需24～48 h后血小板才开始回升，且血小板计数最终可恢复正常[9-10]。③尚未发现磺达肝癸钠导致血小板减少的报道。因此，临床药师建议继续使用磺达肝癸钠抗凝治疗，医生采纳建议，次日复查患者血小板开始回升，后持续增高恢复至正常水平。

2.3 药学监护 患者急性心肌梗死未行再灌注治疗，既往有陈旧性心肌梗死病史，冠状动脉多支病变严重，抗栓治疗中出现HIT，是血栓栓塞和出血事件的高危人群，故临床药师将监护重点放在抗栓与预防出血上。为兼顾冠心病治疗，临床药师与医生一起制定阿司匹林+氯吡格雷+磺达肝癸钠的联合抗栓方案(除在血小板严重降低期间停用阿司匹林以降低消化道出血风险)，并严密监测患者凝血功能，保障用药安全。临床药师注意与患者沟通，宣教HIT相关知识，消除患者紧张情绪，提醒其尽量卧床，减少活动避免碰撞造成出血，如有皮肤瘀斑瘀点、鼻出血、牙龈出血、黑便等症状时应及时告知医生，以便给予相应的处理。

3 讨论

本例患者抗栓治疗期间出现血小板进行性减少，临床药师积极协助医生排查血小板减少的可能原因，最终确定为HIT，并结合患者特点推荐合适的替代抗凝治疗方案，围绕抗栓与预防出血展开药学监护，协助医生优化治疗方案，指导患者提高依从性，最终有效保障HIT患者的成功救治。

[1] 斯晓燕，赵永强.肝素诱导的血小板减少症[J].中华内科杂志，2008，47(1)：71-72.

[2]O'DONNELL J.Anticoagulants：therapeutics，risks，and toxicity-special emphasis on heparin-induced thrombocytopenia(HIT)[J].J Pharm Prac，2012，25(1)：22-29.

[3] 周金娜，赵丹宁，刘兰，等.替罗非班联合低分子肝素钠治疗急性非ST段抬高型心肌梗死34例[J].医药导报，2013，32(8)：1031-1032.

[4] 张博，杨洋，王广强.经皮冠状动脉介入治疗术后替罗非班诱发极重度血小板减少症1例[J].中国老年学杂志，2013，33(2)：386-387.

[5] 赵永强.肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗常见问题[J].中国实用内科杂志，2013，33(5)：366-368.

[6] CUKER A，GIMOTTY P A，CROWTHER M A，et al.Predi-ctive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia：a systematic review and meta-analysis[J].Blood，2012，120(20)：4160-4167.

[7] GRUBUZ A T，ELLIOTT W G，ZIA A A.Heparin-induced thrombocytopenia in the cardiovascular patient：diagnostic and treatment guidelines[J].Eur J Cardiothorac Surg，2005，27(1)：138-149.

[8] LINKINS L A，DANS A L，MOORES L K，et al.Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia：antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2012，141(2)：495-530.

[9] VIRGINIA C S，RAUL G R，PILAR P I，et al.Fondaparinux as a safe alternative for managing heparin-induced thrombocytopenia in postoperative cardiac surgery patients[J].J Cardioth Vascular Anesth，2014，28(4)：1020-1024.

[10] FEDERICO P，ANNAMARA S，GIULIA M，et al.Treatment of heparin-induced thrombocytopenia after cardiac surgery：preliminary experience with fondaparinux[J].J Thora Cardiovasc Surg，2009，139(3)：790-792.

DOI 10.3870/yydb.2015.06.015

2014-05-27

2014-08-06

*中国药学会“安全合理用药评价和干预技术研究与应用”子课题项目(2013BAI06B04Y023013)；长海医院“1255”学科特色提升项目(CH125520400)

钱皎(1981-)，女，江苏宜兴人，主管药师，博士，从事临床药学工作。电话：021-31162331，E-mail：qianjiaosmmu@163.com。

李静(1981-)，女，江苏无锡人，主管药师，硕士，从事临床药学工作。电话：0510-85351288，E-mail：wx_xm@sina.com。

R973.2；R969.3；R558.2

B

1004-0781(2015)06-0756-03