急性心肌梗死PCI术肝素诱导血小板减少和血栓形成1例

王君萍，舒冰，张家佳

(1.江苏省常州市第二人民医院药剂科，常州 213003；2.安徽医科大学附属省立医院药剂科，合肥 230001；3.安徽省第二人民医院药剂科，合肥 230001)

急性心肌梗死PCI术肝素诱导血小板减少和血栓形成1例

王君萍1，舒冰2，张家佳3

(1.江苏省常州市第二人民医院药剂科，常州 213003；2.安徽医科大学附属省立医院药剂科，合肥 230001；3.安徽省第二人民医院药剂科，合肥 230001)

目的 关注肝素/低分子肝素致血小板减少的不良反应及处理方法。方法 通过分析临床病例资料，探讨不良反应发生原因，从而提出临床工作中的药学监护事项。结果 该患者出现的严重血小板减少可能与肝素诱导的免疫反应有关，根据不良反应关联性评价，与该药存在可能相关性。结论 对于术中、术后应用肝素合并抗血小板治疗的老年患者，应加强监护，尤其是加强血小板计数的监测，如出现血小板减少，在排除其他药物作用的情况下，应高度怀疑肝素诱导的血小板减少症，给予正确处理。

肝素；低分子肝素；血小板减少症；冠状动脉介入术，经皮；血栓形成

随着经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)的不断推广应用，术中及术后给予肝素或低分子肝素抗栓治疗引发的肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)发生率逐渐增加，尤其对于一些老年、多并发症患者，治疗药物较多，药物间相互作用不明，导致不良反应发生率明显增加。笔者报道PCI术后应用低分子肝素致严重血小板减少1例，并分析其原因及处理措施，以提醒医师和药师加强对此类患者的监护。

1 病例概况

患者，男，60岁。既往糖尿病史8年，曾口服二甲双胍；原发性高血压10年，血压最高180/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，不正规降血压治疗，因“反复胸痛20 d”于2012年11月29日入院。患者约20 d前上午休息状态下突发心前区较剧烈疼痛，呈紧缩性，伴出汗头晕，自诉坐位时疼痛有缓解而躺倒加重，无放射痛，无胸闷、恶心、吐泻。因疼痛缓解不明显约1 d后外院住院，检测心功能及肌钙蛋白明显增高，心电图提示广泛前壁及下壁梗死，予以阿司匹林肠溶片和氯吡格雷片抗血小板聚集，低分子肝素抗凝；控制血糖血压治疗后病情平稳。2012年11月22日曾行冠脉造影提示：多支病变，前降支近段完全闭塞。拟PCI术但血管未能再通，为求进一步诊治入院。

入院体格检查：体温36.2 ℃，脉搏72 次·min-1，呼吸18次·min-1，血压136/85 mmHg，神志清楚，精神一般，颈软，气管居中，颈静脉无充盈，胸廓对称，双肺呼吸音清，心率72次·min-1，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹平软，肝脾未及，双下肢不肿。辅助检查：2012年11月29日急诊心肌酶谱：天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)48.8 U·L-1，肌酸激酶同功酶(creatine kinase-MB，CK-MB)7.0 U·L-1，肌酸激酶(creatine kinase，CK)111 U·L-1，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)494 U·L-1，超敏肌钙蛋白I定量(TNIU)0.739 μg·L-1。2012年11月10日外院心电图示广泛前壁及下壁梗死；2012年11月22日冠状动脉造影(外院)：多支病变，前降支近段完全闭塞。根据病史，辅助检查，患者入院诊断：冠心病，急性广泛前壁心肌梗死；2型糖尿病；高血压3级(极高危)。

2 治疗经过

患者入院后即给予阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片抗血小板治疗；阿托伐他汀钙片调脂稳定斑块；盐酸曲美他嗪片营养心肌治疗。患者无胸闷胸痛，体温36.7 ℃，脉搏73次·min-1，血压134/81 mmHg，心率73次·min-1，病情平稳。于2012年12月4日行PCI术，并植入药物支架2枚。患者术中经桡动脉内给予普通肝素(常州千红生化制药股份有限公司生产，批号：120604)6 000 U，术后给予依诺肝素钠(法国赛诺菲-安万特集团生产，批号：121012)抗凝，盐酸替罗非班(山东新时代药业有限公司生产，批号：120923)抗血小板治疗。但患者术后出现心力衰竭和心律失常、血小板计数减少，具体治疗经过如下。

2.1 心力衰竭治疗 2012年12月5日患者出现胸闷气喘，体检：心率112次·min-1，律齐，血压134/84 mmHg。双肺可闻及湿性啰音，心脏各瓣膜区未闻及明显杂音，双下肢不肿。当日查氨基末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)10 500 pg·mL-1，提示患者出现心力衰竭。给予去乙酰毛花苷、呋塞米等强心、利尿治疗改善心功能。2012年12月9日复查NT-proBNP 3 420 pg·mL-1，患者心功能好转，无胸闷气喘。

2.2 心律失常 患者术后入住心脏病监护病房(cardial core unit,CCU)持续心电监护，2012年12月8日心电监护：可见少量室性期前收缩(早搏)。心电图示：QT间期0.4 s，并于当日18：00发生室性心动过速，给予胺碘酮注射液150 mg静脉推注后好转。2012年12月9日加用胺碘酮片。2012年12月9日夜间患者再次出现室性心动过速，给予电除颤后转为窦性心律。至2012年12月11日患者出现4次持续性室性心动过速，血压168/96 mmHg，心率112次·min-1，给予电除颤后转为窦性心律。

2.3 治疗血小板计数减少 患者2012年11月29日入院时血常规示白细胞计数：4.24×109·L-1，中性粒细胞百分比51.7%，红细胞计数3.33×1012·L-1，血红蛋白：99 g·L-1，血小板计数156×109·L-1。2012年12月4日血常规示白细胞计数：16.17×109·L-1，中性粒细胞百分比87.8%，红细胞计数4.04×1012·L-1，血红蛋白122 g·L-1，血小板计数176×109·L-1。考虑患者PCI术植入药物支架，并且右侧股动脉插入主动脉球囊反搏仪鞘管至升主动脉。2012年12月9日血常规示血小板计数46×109·L-1，当日再次抽血复查血小板计数47×109·L-1。血小板明显下降，停用阿司匹林，予以重组人白介素-11 1 200万U，皮下注射，qd(2012年12月9日—2012年12月12日)。2012年12月10血常规示血小板计数51×109·L-1。2012年12月11日血常规示血小板计数：35×109·L-1，血小板再次下降，予以输注血小板2个单位。2012年12月12日复查血常规，血小板计数91×109·L-1，患者血小板计数有所上升，当日再次复查血小板计数96×109·L-1，予以停用重组人白介素-11皮下注射。患者主要治疗药物见表1。

2012年12月12日下午患者主诉右下肢麻木、疼痛，考虑右下肢血栓形成可能。 2012年12月12日双下肢血管B超示：右下肢股总动脉栓塞，于2012年12月13日零点左右行动脉内溶栓治疗，手术成功。但术后患者心电监护示突发室性心动过速，立即予以300 J电除颤1次，心电监护示转为一条直线，立即予以胸外按压等抢救措施无效，于2012年12月13日4：11宣布临床死亡。直接死亡原因：冠心病，急性广泛前壁心肌梗死，Killip Ⅲ级，室性心动过速。

3 讨论

分析患者整体药物治疗过程，临床药师认为药物因素：肝素、依诺肝素、替罗非班、阿司匹林、氯吡格雷均可导致患者血小板减少。患者入院前20 d因急性心肌梗死外院治疗，已给予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗，在入院时及PCI之前血小板计数均正常，至2012年12月9日阿司匹林和氯吡格雷已经连续应用近1个月，且停用阿司匹林后血小板计数继续下降，因此可排除阿司匹林和氯吡格雷导致的血小板减少。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPⅡb/Ⅲa)广泛应用于急性冠脉综合征和冠状动脉介入手术中，目前应用的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有3种，分别是阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽，它们都能引起血小板减少，总发生率为1%～5%，发生时间多在2～24 h之间[1]。本例患者血小板计数减少发生时间为应用替罗非班4 d后，且替罗非班停用后血小板计数仍然下降，其血小板减少的时间及程度不符合替罗非班导致的血小板减少，可以考虑排除。

HIT可分为两种类型[2]，I型HIT多发生于肝素应用后1～2 d，虽有血小板计数降低，但血小板计数多在50～100×109·L-1，勿需特殊处理；而Ⅱ型HIT较严重，常伴发血栓形成，但发生较晚，多在初次接触肝素后的4～14 d发生。如曾接受肝素治疗，则患者可能在再次应用肝素2～3 d内出现血小板数量下降。多种肝素制剂均可引起，低分子肝素与普通肝素比较，具有生物利用度高、半衰期长、对血小板影响小、HIT发生罕见等优点，普通肝素HIT发生率为5%，应用低分子量肝素为0.5%[3]。该患者20 d前在外院行冠脉造影术，术中应用普通肝素，术后给予低分子肝素抗凝治疗。患者2012年12月5日行PCI术，术中再次应用普通肝素，2012年12月9日出现血小板进行性下降，2012年12月12日出现下肢动脉血栓。根据临床诊断HIT的4个特征及评分系统：血小板减少程度、发生时间、伴有新发或进行性血栓、是否存在其他引起血小板减少的原因[4]，该患者血小板减少>50%，评分2分；血小板减少出现在应用肝素后5～10 d，评分2分；右下肢出现新发血栓，评分2分；可能存在其他引起血小板减少的原因，评分1分。HIT系统评分7分，高度怀疑Ⅱ型HIT，但确诊还需实验室检查。临床上HIT可疑患者洗涤血小板活性检测与抗原检测具有相似的高敏感性，阴性结果预示发生HIT可能性很小。本例患者高度怀疑HIT，根据指南[5]要求：对于那些高度怀疑或已确诊的HIT患者应停止使用肝素，在没有明显禁忌证的情况下，足量应用替代抗凝剂，如重组水蛙素或达那肝素。不应预防性输入血小板。输注血小板是治疗的相对禁忌证，因HIT患者出血并不常见，且输注会增加血栓形成的危险。且输注血小板后，血栓素释放，血栓形成风险增加。本例患者血小板计数减少后给予输注血小板2个单位，从而导致患者下肢动脉血栓形成。

短期内多次行冠状动脉造影术，以及多次反复的静脉接触肝素或是交叉使用不同类型肝素的急性冠状动脉综合征患者，都有发生HIT的高风险[6]。防范HIT要求临床医师和药师对应用肝素的患者做到以下几点监护。①所有患者使用任何一种肝素时，用药开始都要监测血小板。在100 d之内曾接受肝素治疗的患者，需要监测血小板用药前及用药24 h后血小板计数。②肝素应用过程中，一旦发现血小板计数下降≥50%或呈进行性下降趋势，无论是否伴有血栓形成，都应立即停用肝素(包括普通肝素、低分子肝素)，并拔除使用肝素冲洗的血管内留置导管以免出现更严重的血栓并发症。

4 结束语

在参与本例患者血小板减少的药学监护中，临床药师积累了关于HIT的很多知识，对以后参与临床药物治疗监护有一定的启示。目前，国内对于HIT和其他药物引起血小板减少症的诊断和治疗均未规范化，替代抗凝治疗更是很少被应用。在临床工作中，临床药师需加强对肝素或其他药物引发的血小板减少的警惕和认识，如果发生HIT或药物致血小板减少，应立即停用肝素和可疑药物，进行替代抗凝，监测血小板计数，避免预防性血小板输注加重高凝状态而发生严重的血栓或出血事件。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.013

2014-05-12

2014-08-12

王君萍(1984-)，女，安徽金寨人，主管药师，硕士，研究方向：心血管内科临床药学监护。电话：0519-88132683，E-mail：w_junping1108@163.com。

舒冰(1982-)，女，安徽芜湖人，主管药师，硕士，研究方向：心血管内科临床药学监护。电话：(0)13955167601，E-mail：37737207@qq.com。

R973.2；R969.3；R558.2

B

1004-0781(2015)06-0752-03