心房颤动合并慢性肾病的抗凝及药物选择

郑亚如,叶利方(综述),王利宏(审校)

(1.浙江大学医学院附属第一医院心内科，杭州 310003； 2.浙江省人民医院心内科，杭州 310014)

心房颤动合并慢性肾病的抗凝及药物选择

郑亚如1△,叶利方1△(综述),王利宏2※(审校)

(1.浙江大学医学院附属第一医院心内科，杭州 310003； 2.浙江省人民医院心内科，杭州 310014)

摘要：心房颤动(房颤)和慢性肾病发病率都随着年龄的增长而增高，房颤合并慢性肾病患者脑卒中和出血风险增加。抗凝治疗可以降低房颤患者脑卒中发生率，华法林是临床上房颤患者最常用的抗凝药物，但目前房颤合并终末期肾病患者从华法林治疗中获益的报道较少见。新型口服抗凝药与华法林在房颤抗凝中同样有效,且更加安全、有效、容易管理。目前房颤合并肾病抗凝治疗的观点仍存在争议。

关键词：心房颤动；脑卒中预防；华法林；抗凝治疗

心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常之一，是缺血性脑卒中的一项独立危险因素。房颤可显著增加心血管事件的住院率和病死率，尤其是脑卒中发生率，故抗凝治疗显得尤为重要。对于合并有非终末期肾病的房颤，越来越多的证据支持抗凝[1]。临床研究结果显示，在非瓣膜病房颤合并肾病的脑卒中预防中，新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants,NOAC)不劣于华法林，且无需常规监测凝血、药物食物相互作用少，但是NOAC也存在不足，如半衰期短、停药后失效快、无特异性拮抗剂、肾功能不全患者需要调整剂量、价格较高等[2]。NOAC有不同程度的肾脏代谢，因此房颤合并慢性肾病抗凝需谨慎选择。现就房颤与慢性肾病相关性、房颤合并肾病患者抗凝指导及药物选择进行综述。

1房颤与肾病相关性

慢性肾病易并发房颤，大约1/3的房颤患者合并有慢性肾脏疾病，并且比例逐年增加。部分由人口老龄化和生存率逐渐提高所致[1]。肾脏疾病和房颤有共同的风险因子，包括高龄、高血压、糖尿病、冠状动脉疾病等，相关研究发现，慢性肾病可导致房颤发病率增加，终末期肾病最明显[3]。一般人群房颤发生率达1%～8%，随着年龄的增长而增高，终末期肾病房颤发生率是一般人群的2～3倍,发生率高达13%～23%[4]。研究发现，很多因素与慢性肾病容易并发房颤有关，合并高血压、电解质紊乱、流体过载、肾素-血管紧张素-醛固酮系统病态的激活及交感神经系统的激活、血管内皮功能障碍、血液高凝、慢性炎症等促进房颤发生[4-6]，尿蛋白、肾小球滤过下降和心脏重要的功能和结构异常，如超声心动图提示舒张功能不全、左心房扩张、二尖瓣环钙化等促进肾病患者房颤的发生，在合并慢性肾病患者中更明显。另外，肾病发展过程中心肌组织改变(包括间质胶原蛋白沉积)也可能通过增加心房容积促进房颤发生[7]。

2房颤合并慢性肾病脑卒中风险

一般房颤人群脑卒中发生率为每年3%～5%，出血发生率为1%，终末期肾病并维持透析脑卒中发生率是一般人群的4～10倍，出血并发症是一般人群的4～6倍[8]，肾功能损害是脑卒中的强预测因子[9-10]，是出血的一项独立危险因素，因此房颤合并慢性肾病患者脑卒中和出血风险增加[10]。慢性肾衰竭发生栓塞与动脉粥样硬化、反复血透期血液静止、血液高凝状态等有关[11]。最近关于房颤脑卒中风险因素的研究结果提出，血栓栓塞的风险增加与蛋白尿和肾小球滤过率下降等因素有关[8]。终末期肾病血细胞比容减少、血小板黏附聚集能力下降和血管壁的异常、尿毒症环境和血透期间抗凝等可能增加出血风险，合并有未控制的高血压、糖尿病等均会增加脑卒中和出血的风险[11-12]。

3房颤及合并慢性肾病抗凝指导

抗凝是房颤患者脑卒中最有效的预防措施，欧洲心脏协会及英国发布的房颤管理新指南推荐了CHA2DS2-VASc脑卒中风险评分系统指导抗凝，其中年龄75岁、既往脑卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞分别为2分,余各1分。年龄<65岁的房颤患者和脑卒中风险低(CHA2DS2-VASc评分为0分/女性评分1分)的患者，不需抗凝治疗；CHA2DS2-VASc评分为1分的男性患者，可考虑给予口服抗凝药预防脑卒中；CHA2DS2-VASc评分≥2分的房颤患者，建议口服抗凝药物预防脑卒中。抗凝治疗是一把“双刃剑”，减少血栓栓塞风险的同时增加了出血风险。在对房颤患者抗凝治疗前以及开始抗凝治疗后，均应当评估HAS-BLED出血风险积分,根据脑卒中和出血相对危险度以及临床净效益选择抗凝。部分研究显示，出血风险高的房颤患者血栓栓塞风险往往也较高，HAS-BLED评分≥3不应作为抗凝禁忌，对于脑卒中高危患者，抗凝治疗应严格评估[13-14]。

3.1华法林抗凝华法林作为最常用的口服抗凝药，主要用于预防房颤患者发生脑卒中[13]。一般的房颤患者，建议口服抗凝药预防缺血性脑卒中，尤其是对老年和有合并有其他疾病的患者。肾脏疾病因内源性血小板功能不全脑卒中风险可降低，而华法林可通过加强慢性肾病患者血管钙化而增加脑卒中风险[15-16]。高血压、脑血管疾病、缺血性脑卒中、严重心脏疾病、肾功能不全、高龄(年龄>80岁)等可增加房颤华法林抗凝治疗期间的出血发生率，在透析人群中更加普遍[16-17]。一项研究结果表明，华法林可使非透析人群脑卒中风险降低13%，出血风险增加19%，透析人群脑卒中风险没有降低，出血风险增加44%[18]。最新的研究表明，华法林可降低房颤合并慢性肾病患者脑卒中和系统性栓塞风险，同时增加出血风险[19-20]。以往预防血栓的治疗仅限于华法林抗凝治疗[21]。房颤所致栓塞或短暂性脑缺血发作是致残性脑卒中的高危因素，房颤合并慢性肾病患者如果服用华法林保持国际标准化比值平稳并没有发生出血的可继续使用华法林预防脑卒中，目前没有研究支持房颤合并透析患者使用华法林预防脑卒中，这与加拿大房颤指南及改善全球肾脏病预后组织的建议一致[22-23]。Lip[24]建议，房颤合并慢性肾脏疾病患者只有在脑卒中风险较高(CHA2DS2-VASc评分≥2分,一般人群CHA2DS2-VASc评分≥1分)时接受华法林抗凝。总之，房颤合并慢性肾病患者由于慢性肾病栓塞风险及抗凝所致出血风险同时增加，需在严格抗凝效益评估后考虑华法林治疗。

3.2NOACNOAC克服了华法林治疗窗窄、不可预知的剂量-效应特性、受多种食物和药物干扰、需要频繁监测及剂量调整等缺点，其中一种口服直接凝血酶抑制剂达比加群和两种口服Ⅹa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班已经被美国食品药品管理局批准用于房颤患者脑卒中的预防，这些药物在凝血级联反应中与特定酶结合,特点是起效快速、维持时间短，成为可替代华法林的药物[25]。NOAC与华法林在非瓣膜房颤患者抗凝比较的3个随机研究中[26-28]：ARISTOTLE研究认为，非瓣膜房颤人群阿哌沙班5 mg每日2次或2.5 mg每日2次 (存在以下2个以上因素：年龄≥80岁,体质量≤60 kg,血肌酐≥133 μmol/L)在预防脑卒中较华法林更有效，严重出血事件较华法林低，同时研究表明对于不同时期肾病人群，阿哌沙班较华法林有效且出血率低[26,29]；RE-LY研究认为，达比加群110 mg每日2次在预防脑卒中不劣于华法林，严重出血事件较华法林更少见，同一人群中，达比加群150 mg每日2次,在预防脑卒中较华法林更有效,严重出血与华法林相当，在中度肾病人群(肌酐清除率为30～50 mL/min),两种剂量达比加群和华法林治疗严重出血率相当，达比加群150 mg每日2次较华法林可明显降低脑卒中发生率,而达比加群110 mg每日2次与华法林相比，脑卒中发生率差异无统计学意义[27,30]；ROCKET AF研究认为，利伐沙班20 mg每日1次或15 mg每日1次(肌酐清除率为30～49 mL/min)预防脑卒中不劣于华法林，两组主要与非主要临床相关出血发生率差异无统计学意义，而利伐沙班组颅内出血和致命性出血发生率显著降低[28,31]。由此可知，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班与华法林在房颤患者抗凝治疗中同样有效,且更加安全、有效、容易管理[21,32]，NOAC都部分通过肾脏代谢,有严重肾功能损害的患者(肌酐清除率≤25 mL/min)不在这些药物评估的Ⅲ期临床试验中[33]。美国食品药品管理局批准半剂量(75 mg每日2次)达比加群用于肌酐清除率为15～30 mL/min的肾病患者[34],欧洲药品管理局对于肌酐清除率<30 mL/min肾病患者不推荐口服达比加群抗凝[31]。肾功能不全患者有可能抗凝药作用时间延长和剂量累加，因此药物的剂量、有效性、安全性需要特别评估[35]。NOAC用药需要严格依从，药物中断增加栓塞风险，其最大的缺点是没有可逆转办法，当前有研究建议NOAC所致出血治疗包括使用活性炭减少药物吸收、氨甲环酸增加药物排泄、血液透析等。血液透析是降低达比加群浓度的有效手段，冷凝蛋白质及去氨加压素也有一定的治疗前景[35]。利伐沙班及阿哌沙班一类的新型抗凝药物与血液蛋白的亲和力较大，因此很难通过透析来清除。Eerenberg等[36]指出，凝血酶原复合物浓缩剂可迅速完全逆转利伐沙班对健康人的抗凝血效应,而对达比加群的抗凝效应无影响。在临床试验中，NOAC对脑卒中和血栓的预防效果不比华法林差，有些甚至优于华法林。从不良反应来看，NOAC所致的严重出血与严格监测的华法林抗凝治疗相当。而临床相关颅内出血或严重出血的风险显著降低。

4结语

口服抗凝药是房颤患者长期预防脑卒中最有效的治疗方案，欧洲心房颤动诊治指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者经过评估血栓和出血风险后均应优先选择NOAC。非瓣膜房颤合并轻中度肾病患者抗凝用药，更加倾向于调整剂量的NOAC，对于终末期肾病或透析患者,如果有抗凝需要，华法林仍然作为首选药[33,37]。达比加群和利伐沙班禁用于终末期肾病或透析患者，阿哌沙班近期已获准用于透析患者，但少有关于该药在这类患者中应用的临床经验[33,38]。终末期肾病肌酐清除率<25 mL/min的患者中，抗凝药物的相关研究较少见，房颤合并终末期肾病抗凝治疗及新药的抗凝效益还需要进一步的研究。

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Anticoagulation and Drug Selection for Atrial Fibrillation Combined with Chronic Kidney DiseaseZHENGYa-ru1,YELi-fang1,WANGLi-hong2.(1.DepartmentofCardiology,theFirstHospitalAffiliatedtoMedicalCollegeofZhejiangUniversity,Hangzhou310003,China; 2.DepartmentofCardiology,People′sHospitalofZhejiangProvince,Hangzhou310014,China)

Abstract：Incidence of chronic kidney disease(CKD) and atrial fibrillation(AF) generally increase with age.Patients with AF combined with CKD are at increased risk of both stroke and bleeding events.Anticoagulation treatment has been shown to reduce the risk of stroke.Warfarin is the most commonly used anticoagulant drugs in AF patients,while until now few studies indicated that patients with end-stage renal disease could benefit from warfarin therapy.The novel oral anticoagulants was shown non-inferior and more effective,safer and easier to administer compared to warfarin.There is controversy on the benefits of anticoagulation in patients with AF combined with renal diseases.

Key words:Atrial fibrillation; Stroke prevention; Warfarin; Anticoagulation treatment

收稿日期：2014-12-08修回日期：2015-02-28编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.033

中图分类号：R541.75

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3160-03