先天性血管瘤的研究进展

吴小莹(综述)，杨　斌(审校)

(中国医学科学院整形外科医院颌面整形外科中心，北京 100144)



先天性血管瘤的研究进展

吴小莹△(综述)，杨斌※(审校)

(中国医学科学院整形外科医院颌面整形外科中心，北京 100144)

摘要：先天性血管瘤是一类罕见的血管性肿瘤，可分为快速消退型与不消退型两种亚型。由于国内目前对于此类肿瘤的描述并不多见，临床上可能被误诊为其他先天性肿瘤，而因其两种亚型的自然病程不同，其治疗与其他先天性肿瘤有相当大的区别。因此，明确诊断该类疾病，成为临床医师的重要任务之一。该文通过复习相关文献,就先天性血管瘤的临床、病理、影像学表现、相关假说及诊断治疗现状进行综述,以期提高对该类疾病的认识。

关键词:快速消退型先天性血管瘤；不消退型先天性血管瘤；诊断；治疗

先天性血管瘤(congenital hemangioma,CH)是Boon等[1]于1996年首次提出的名称，用于描述一类与婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma,IH)临床及病理表现不同的血管肿瘤。CH共有两种亚型：快速消退型CH(rapidly involuting CH，RICH)[1]和不消退型CH(noninvoluting CH,NICH)[2]。CH是一类较为罕见的肿瘤[3]，其发病率在所有血管瘤中<3%[4]。CH与较为常见的IH有三大不同：①CH病灶在胎儿期开始生长，出生时已发育完全，早在孕12周时即可由超声检查测得[1，5]；IH平均在出生后2周出现病灶，约有1/3的IH可在出生时观察到类似瘀斑或局部毛细血管扩张的前驱病灶[4]；②CH病灶消退较早或不消退，RICH在出生时即开始消退，且在12～14个月时多可完全消退，NICH则表现为不消退，随患者生长等比例生长[6]；IH则在患儿生后1年内快速生长，1年后缓慢的萎缩，12年后多能完全消退[4]；③RICH和NICH葡萄糖转运蛋白1染色均为阴性[7]；IH的葡萄糖转运蛋白1染色阳性为其主要诊断依据，葡萄糖转运蛋白1为一种葡萄糖转运酶，仅表达于血管瘤的血管内皮细胞[4]。此外，CH的性别分布无明显倾向[1]。

1临床表现

RICH和NICH有相当相似的临床特点，即两者在性别分布上的差异无统计学意义；通常均为单个病变，直径<10 cm，且好发部位均位于头部或四肢近关节处[8]。

1.1外观RICH的外观形态主要可分为3种：①隆起的紫红色肿瘤，表面或肿瘤周围有粗大的毛细血管扩张；②半球形肿瘤，表面有许多细小毛细血管扩张，周围可见发白晕圈；③扁平的红或紫红色浸润性肿瘤，因累及真皮或皮下，质地较硬[1，9]。NICH则较RICH更为罕见，外观上表现为扁平或轻微突起的粉色、紫色肿瘤，皮肤表面呈苍白色改变，并可见粗大的紫色或红色毛细血管扩张，使病灶呈花斑样表现；肿瘤周围可见丰富且粗大的引流血管，表面温度较周围皮肤高[9]。

1.2自然病程大部分RICH病例在出生后12～14个月均能完全消退，部分遗留下松弛的皮肤[9]。但也有报道瘤体在出生前即完全消退，出生后肿瘤消退处仅可见一伴有白晕的瘢痕[10]。RICH在消退过程中可出现中央凹陷，偶尔形成溃疡；形成溃疡的RICH常可出现表面出血，且多累及细小毛细血管；也有部分RICH在消退过程中出现严重出血，主因累及较大的血管[8]。另外，有少部分RICH在初期快速消退，但并不能完全消退，遗留下类似NICH的病灶[6，11]，有学者称其为“RICH to NICH”[12]或部分消退型CH[13]。NICH除了随患者生长等比例增长和周围引流静脉增加外，一般不会有明显的变化；极个别病例中，瘤体明显扩大，在患者青春期时出现结节性增长[14]。

1.3并发症CH的并发症主要在RICH的衰退期发生，包括充血性心力衰竭[13]、血小板减少[15]、凝血功能障碍[15]和病灶内出血[5]。曾有新生儿因充血性心力衰竭造成胎儿水肿，甚至继发性死亡[13]。目前文献报道中出现充血性心力衰竭的病例，其病灶直径均≥7 cm，因此有学者认为充血性心力衰竭的出现可能与病灶大小相关[2]，而CH快速血流的特点和血流分流即是造成充血性心力衰竭发展的原因。RICH还可表现血小板减少和凝血功能障碍，在充血性心力衰竭病例中伴随概率则更高；部分患者被诊断Kassabach Merritt现象，然而，有人提出CH并发的血小板减少与婴幼儿Kaposi样血管内皮瘤、丛状血管瘤中出现的Kassabach Merritt现象严重的血小板减少症有所不同[12]。RICH表现的血小板减少，被认为是局部血管内凝血造成的[5]。在一个病例报道中，7例患者均表现出血小板减少、低纤维蛋白原和高纤维蛋白原裂解产物，但仅有1例出现瘀斑，所有病例的检验结果均于出生后2周恢复正常；临床上伴有Kassabach Merritt现象的肿瘤常出现肿瘤迅速增大，颜色改变、质地变硬，在肿瘤或其他处出现瘀斑，并可持续数月之久[15]。CH除出现在体表外，还可出现于肝脏，当CH出现在肝脏时通常是单发的，不像IH呈多灶或分散性[16]。发生于肝脏的RICH可造成门静脉扩张伴有动脉样血流，影响血流动力学，进而引起右心增大、三尖瓣反流[17]。极偶尔可有肝脏衰竭的并发症出现，严重时需行肝移植[18]。

2病理

CH与IH鉴别主要依靠病理组织学，NICH与RICH也可藉此相互鉴别，但有时3种疾病的病理表现有所重叠。RICH的病理学特点包括大小不等的由毛细血管组成的小叶结构，小叶结构较不明显，伴有中度肥厚的内皮细胞和周细胞；小叶周围可见包绕着丰富的纤维组织及大且形态异常的引流静脉；基膜在早期较薄，进入消退期后变为较厚；小叶中可能出现局部含铁血黄素沉积、血栓形成、囊肿形成、局部钙化灶及髓外造血现象等；小叶中央区域有时可见超前萎缩表现，特点是小叶结构消失，纤维组织存在和引流血管大且形态异常[6]。而NICH的特点是小叶结构较大、细胞密度较高，小叶内可见薄壁血管和较大的中央星形血管，小叶间则常包含明显扩张且发育不良的引流静脉；小叶动、静脉旁基质较为丰富，可见多层的玻璃样变基膜，基膜较薄；血管为弧形或圆形管腔，血管内皮细胞常有圆且突出的细胞核，表现“大头钉样”外观，部分内皮细胞胞质内可见嗜酸性小体；NICH还可出现动脉小叶瘘与动静脉瘘[2]。

3影像学

3.1超声CH在超声上表现为低回声，边界清楚的非同质性间质肿瘤，异构性较IH高[19]。血管密度高，大部分RICH和NICH表现丛状血管结构，血管成分动静脉均有，但以静脉为主[20]。血流速度明显加快，表现高收缩期峰值流速，有时可见动静脉分流[10]。与IH不同的是，部分CH还可见钙化现象[19]。NICH除表现快速血流外，还存在微动静脉交通，有时易与动静脉畸形混淆；但动静脉畸形的结构基本由血管构成，间质结构很少，而NICH则可见明显的间质结构[20]。随着RICH病灶的消退，超声上仅留下中央的引流静脉和周围的脂肪及纤维组织；而NICH因无消退变化，则持续表现为快速血流病灶[21]。

3.2磁共振成像检查磁共振成像检查NICH和RICH的表现差别不大，T1加权像表现为等信号，T2加权像为高信号，为质地均匀、边界清楚的扩张静脉或毛细血管团，偶可见静脉石[5，20]。瘤体小叶内存在脂肪条索，且不伴IH表现出的病灶周围水肿现象，部分RICH表现为局部非均质性；NICH虽然存在快速血流和快速充盈，但却没有动静脉畸形的典型性静脉混浊表现[20]。

3.3血管造影检查一般CH不必常规进行血管造影检查，但在并发高输出性心脏衰竭时，容易与血管动静脉畸形和先天性小儿纤维肉瘤混淆，根据临床症状无法区别时，可行血管造影检查；RICH血管造影表现为非同质性间质染色，可见大且不规则的滋养动脉呈不规则排列，偶有动脉瘤、动静脉分流、血管内血栓形成等现象[22]。NICH可见供血动脉和肿瘤样的毛细血管充盈现象，回流静脉增粗，但一般无回流静脉提前显影，由此可排除动静脉瘘和动静脉畸形[9]。

4假说

RICH、NICH、“RICH to NICH”与IH的关系是目前的研究热点[7，11]。有学者认为，其是同一疾病在自然病程中各个时间点的不同表现[11]，这是因为IH与CH有相似的发病机制却有不同的临床表现。然而,有些证据表明，IH与CH可能代表不同的病变：①IH在其病程中葡萄糖转运蛋白1免疫组织化学染色均为阳性，而在NICH与RICH中却全程表现为阴性，此为两类肿瘤最主要的鉴别点[6]；②在IH增生和消退期可测得胰岛素样生长因子2基因高度表达，但在RICH和NICH中仅有微弱表达[7]，由于胰岛素样生长因子2诱发低氧诱导因子1α的表达，进而增加葡萄糖转运蛋白1信使RNA水平，故这两点可能是相互关联的[16]；③有学者推测，血管瘤形成可能是由于调节血管生成的基因发生体细胞性突变(如血管内皮生长因子受体)[23]；而在CH病程中，血管内皮生长因子受体1信使RNA转录水平均高于IH的增殖期或消退期[7]。另外，基于NICH与RICH临床表现相似，超声上均表现为持续快速血流，且病理表现亦相似，故而有学者提出假说，认为NICH可能是RICH的晚期表现，NICH患者的肿瘤在胎儿期可能已出现消退[11]。

5诊断与治疗

5.1诊断与鉴别诊断CH一般依据临床表现及自然病程可以进行诊断，影像学可作为辅助手段，但最重要的诊断依据还是依赖病理学表现。CH主要与血管间质肿瘤鉴别(如：横纹肌肉瘤、原发性神经外胚层瘤、神经母细胞瘤、错构瘤等)[24]。若出现于骶尾部，尚需与骶尾部畸胎瘤相鉴别[25]。此外，NICH还应与最常见的静脉畸形鉴别，静脉畸形为低流量血管畸形，表现为皮肤发蓝或颜色正常的肿瘤，皮温不高；磁共振成像通常可见低信号的静脉石，无血管流空信号[26]。

5.2治疗由于RICH的自然病程特点，其治疗多不需要特殊处理，但若合并溃疡、视野障碍，或因动静脉分流造成充血性心力衰竭等并发症则需要手术切除[6，15]。此外，快速消退的病变可能遗留下皮肤萎缩和较大的静脉，也需手术修整[6]。有些患者在消退过程中肿瘤表面出现结痂或剥落，可在肿瘤表面涂抹油膏，以预防溃疡发生[9]。而当出现表面出血时，局部涂抹氨甲环酸并适当加压，可有效止血，从而避免进一步紧急手术切除病灶或行血管栓塞术[8]。有些质地较为坚硬或一直未出现消退迹象的肿瘤，即使有影像学辅助，也可能难以与恶性肿瘤鉴别，必要时需行活检或手术切除[9]。NICH病灶不会消退，且由于切除后不会复发，首选手术治疗。若病灶较大，可能出血较多，术前可先行血管栓塞术[9]。另外，尚可借助激光、冷冻疗法治疗NICH[27]。CH的药物治疗目前尚未有明确的治疗指南，大多是借鉴IH的经验用药。糖皮质激素是治疗血管瘤最主要的药物之一，有研究表明，糖皮质激素可以促进RICH的消退，同时在发生血小板减少症时，使用激素2周后血小板数量可逐渐上升[28]。然而，很难说RICH的消退是因为其自然病程，或是激素的疗效。近来有数据显示，糖皮质激素可以抑制血管内皮生长因子A,从而抑制IH源性干细胞的血管生成[29]。因此，专家们推测，在IH增生期早期，由于此时的干细胞数量较多，糖皮质激素的抑制功能较为明显。同理，学者们推测激素在CH治疗上可能存在局限，因CH并不像IH在新生儿期有增生阶段[29]。普萘洛尔同样也广泛应用于IH中，近来文献报道，普萘洛尔可诱导增生的内皮细胞凋亡[30]。基于此理论，普萘洛尔应用于CH新生儿期可能达到比口服激素更好的治疗效果，然而，实际应用于CH的疗效尚需进一步研究[31]。

6小结

CH为一类较为特殊的血管瘤，因发病率较低，其起源、演变机制及与其他血管肿瘤的关系尚未完全明确，尚需进一步研究阐明。此外，目前国内对于此类肿瘤的描述并不多见[32-35]，临床上可能被误诊为IH或其他先天性肿瘤，从而导致治疗不当。事实上，若能深入了解此类疾病，结合临床表现及辅助检查，即能对CH进行确诊，并根据其分型给予相应治疗。

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Research Progress on Congenital HemangiomaWUXiao-ying,YANGBin.(MaxillofacialPlasticSurgeryCenter,PlasticSurgeryHospital(Institute)ofCAMS,PUMC,Beijing100144，China)

Abstract:Congenital hemangioma is a rare kind of vascular tumors which can be divided into two sub-types,rapidly involuting type and non- involuting type.As there has been only a few domestic literature about the disease,it is very likely to be misdiagnosed as infantile hemangioma or other congenital tumors,and due to the different natural courses of the two sub-types,the treatment for them are greatly different from treatment for congenital tumors.Therefore,correct and definite diagnosis of the disease has become an important mission for the clinicians.Here is to make a review of the clinical manifestation,pathological and imaging features,hypothesis,diagnosis and treatment of congenital hemangioma,in order to enrich the general knowledge of the disease.

Key words:Rapidly involuting congenital hemangioma； Non-involuting congenital hemangioma； Diagnosis； Treatment

收稿日期：2014-07-15修回日期：2014-10-20编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.033

中图分类号：R732.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-2010-03