热激蛋白27在肿瘤中的研究进展

陈　伟(综述)，梁新华(审校)

(1.天津市口腔医院颌面外科，天津 300041； 2.四川大学华西口腔医学院颌面外科，成都 610041)



热激蛋白27在肿瘤中的研究进展

陈伟1(综述)，梁新华2※(审校)

(1.天津市口腔医院颌面外科，天津 300041； 2.四川大学华西口腔医学院颌面外科，成都 610041)

摘要：热激蛋白(HSP)是生物体内高度进化保守的蛋白质家族，在多种应激条件下可被诱导产生，拥有复杂的生物学意义。HSP作为分子伴侣，参与蛋白质的折叠、转运、合成等过程，调节细胞内肽类蛋白质的结合及各种细胞损伤的修复，在多种疾病过程中发挥重要作用。近年来发现HSP27在肿瘤中广泛表达，并参与肿瘤的发生、转移以及耐药等多个方面。对这些机制的深入探索有望为肿瘤治疗提供新的策略和选择。

关键词：肿瘤；热激蛋白27；转移；耐药

热激蛋白(heat shock protein,HSP)，又称应激反应蛋白，是细胞在高热等应激条件下产生的一类高度保守蛋白质，其表达升高是应激条件下生物体内热激反应的重要组成部分[1]。HSP通过发挥分子伴侣功能在蛋白质的折叠、转运以及降解过程中，广泛参与细胞内的信号转导，调节细胞的发育与分化。根据相对分子质量的差异，HSP可分HSP100、HSP90、HSP70、HSP60以及小分子HSP。近年来研究发现，HSP27在多种恶行性疾病中异常表达，并参与了肿瘤的发生、发展及转移。此外，HSP27表达与肿瘤的耐药及放射抗阻性也密切相关。现就HSP27在肿瘤中的研究进展予以综述。

1HSP27的一般特性

HSP27也被称为HSPB1，属小分子HSP家族，是最先在人类细胞中发现的相对分子质量为27 000的HSP。HSP27基因在启动子区域存在热休克调节元件及应激相关调节元件，其转录受热休克因子调节；HSP27的蛋白结构高度保守，由80～100个氨基酸残基组成，为典型的氨基序列C端，包含WDPF域、PSRLFDQXFGEXLL域、α-晶体结构域以及C端的可变区域[2]。该分子结构域内氨基酸第15、78、82位丝氨酸是磷酸化的主要位点，其残基磷酸化水平变化可调控HSP27单体的聚合度，并影响HSP27的生物学功能[3]。HSP27的聚合常因其生物学功能差异而不同，在行使分子伴侣功能时需聚合成寡聚体，而在维持细胞骨架稳定、泛素化以及选择性降解蛋白时则需解聚[4]。HSP27对氢离子浓度非常敏感，pH值微小变化即能引起HSP27三级结构的改变以及其在细胞内的重新分布；其单体可作为肌动蛋白的加帽蛋白，调节微丝生长并维持细胞骨架的稳定性。HSP27在生物体内分为构成型和诱导型，构成型HSP27在生理状态下表达较低，具有组织和时空特异性，其在不同的亚细胞结构内的定位与细胞分化、发育密切相关；诱导型HSP27在应激条件下产生，通过发挥伴侣分子功能保护细胞免受应急损伤，其表达及定位也因细胞以及应激强度的差异也不尽相同。

2分子伴侣作用

在细胞内，HSP发挥广泛的分子伴侣效应纠正蛋白结构上的错误折叠。作为非腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)依赖型分子伴侣，HSP27通过与错折叠蛋白可逆性结合，将其转运至细胞特定位置(如内质网、线粒体等)，然后卷曲、聚合成一定构象的活性蛋白发挥蛋白储存库样功能，并进一步呈递至其他ATP依赖型分子伴侣(如HSP70)，完成后续的蛋白折叠修复。HSP27针对蛋白分子结构的不同修复促使其扮演着不同细胞生物学角色，如HSP27通过调节p53/p21信号抑制细胞的衰老；HSP27通过结合真核翻译起始因子(eukaryotic initiation factor 4G，eLF4G)结构成分阻止信使RNA的翻译而起细胞保护作用；HSP27还可以通过调节钠离子-钾离子-ATP酶的活性，促进细胞内糖原异生和糖原生成，维持细胞内糖原的贮量以及细胞的应激能力[5]。HSP27与甾体类激素受体竞争性结合阻止甾体类激素引起的细胞早熟或无意义反应。另外，在蛋白质错折叠的蛋白酶体纠正系统中，HSP27能直接与26S蛋白酶体相互作用，增强泛素-蛋白酶体的活性，并促进结合于多聚泛素链上蛋白的水解。

3抗凋亡作用

HSP27通过作用凋亡通路中的多个关键靶点，在不同阶段阻断细胞凋亡的发生，是线粒体前、后水平的关键调控因子，在凋亡信号通路中的多个步骤发挥作用。在始于线粒体内源性凋亡通路中，HSP27可通过上调活性氧-谷胱甘肽路径中多个关键酶(如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽转移酶)来维持非氧化型谷胱甘肽水平，以减少活性氧的积聚和中和氧化蛋白的毒性作用，维持细胞内氧化还原稳态及线粒体的稳定[6]。HSP27通过铁离子依赖性芬顿(fenton)反应下调羟自由基，抑制细胞凋亡发生。与此同时，HSP27还具有胱天蛋白酶(caspase)抑制效应，通过隔离凋亡蛋白酶活化因子1与线粒体释放的细胞色素C结合，HSP27抑制caspase-9的活性，防止apoptosome (caspase-3激活复合物)的形成、caspases的活化以及凋亡的发生，这也是最主要的肿瘤抗凋亡机制。另外，HSP27也可以通过调节磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/核因子κB信号通路对抗线粒体损伤诱导的凋亡信号。在死亡受体介导的细胞凋亡通路中，磷酸化HSP27通过直接作用死亡结构域相关蛋白，阻断凋亡相关因子与凋亡信号调节激酶1相互作用，特异性地调节死亡结构域相关蛋白通路介导的细胞凋亡；此外，HSP27还可借肌动蛋白的重组稳定细胞骨架，防止诸如活性BH3结构域凋亡诱导蛋白之类的前凋亡因子进入线粒体膜，从而阻断凋亡发生[7]。

4HSP27与肿瘤

HSP27在人类多种发病机制中发挥重要作用(如糖尿病、类风湿关节炎、神经退行性变、心肌缺血、心室颤动、哮喘、白内障、血小板功能异常等)。随着研究的进一步深入，HSP27与肿瘤的关系越来越受到重视。HSP27广泛表达于多种组织来源的肿瘤中，并且在肿瘤发展中呈持续增高；肿瘤细胞中的HSP27表达增高与肿瘤的恶性质密切相关，包括导致肿瘤成瘤增强、侵袭转移能力增强以及化疗耐药。

4.1HSP27在肿瘤中的表达及意义HSP27作为雌激素调节蛋白最先在女性乳腺癌和内膜癌中发现[8]。然而，HSP27的表达水平在不同组织却有所差异，而且即使在同一组织来源的肿瘤中其表达也不尽一致。在食管腺癌中，HSP27的表达是降低的，而在食管鳞癌中其表达却是增加的[9-10]。在前列腺癌等腺癌组织中，HSP27的表达与肿瘤分化程度相关[11]。这些HSP27的表达差异可能预示不同肿瘤的特性以及其预后的差异。在女性乳腺癌中，尽管HSP27表达与雌激素受体密切关联，而且HSP27可与雌激素受体相互作用参与调节雌激素信号通路[12]，促进肿瘤的发展。在对腋窝淋巴结阴性的乳腺癌的研究中发现，HSP27过表达可能与雌激素受体、孕激素受体的表达阳性以及肿瘤染色体异倍体率存在密切关联性，但与肿瘤大小以及患者无瘤生存率和总体生存率并无相关性[13]。在人类肝细胞癌中，HSP27是否作为预后指标也存在争议。在乙型肝炎病毒发展形成的肝癌中，HSP27表达升高是其预后不佳的重要指标，并与肝癌组织分型及无瘤生存率及总体生存率相关；而在由丙型肝炎病毒发展的肝癌中，HSP27则是一个良好的预后指标[14]。在卵巢癌、胃癌、前列腺癌以及骨肉瘤中，HSP27表达升高常与肿瘤的分级、无瘤生存率以及总体生存率密切相关[15]。在子宫内膜腺癌、食管癌、恶性纤维组织细胞瘤中，HSP27表达升高与良好预后相关，是预后良好的重要指标；在头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌、肾癌、白血病 (除非伴随其他相关指标)，HSP27表达并无预后指标价值[16]。尽管这些HSP27表达在不同肿瘤中具有部分相似意义，但其表达与患者临床病理以及预后在关联性上很难得到一致性结论。

4.2HSP27与肿瘤形成肿瘤形成涉及一系列遗传和表观遗传上的变异，这些改变最终导致了一个独特的癌组织形成。在这种环境下，HSP的表达及生物学功能受很大影响，并发挥不同效应。HSP27在肿瘤细胞中的表达失衡以及异常磷酸化是其获得永生化的重要步骤。尽管目前对HSP27所发挥的具体作用并不十分清楚，但磷酸化HSP27可能参与了肿瘤细胞的凋亡抑制。研究发现，在人类疱疹病毒感染型胃癌中，HSP27通过发挥伴侣分子功能，保护了Akt免受去磷酸化破坏，从而促进肿瘤恶性特征的形成[17]。类似的现象也见于膀胱癌患者中[18]。在前列腺癌中，HSP27通过调控细胞色素C依赖的caspase-3活化，发挥肿瘤细胞抗凋亡效应[19]。在宫颈癌中，HSP27在不同的宫颈上皮瘤样病变组织、原位癌及早期浸润癌组织内表达均升高，而且其表达在宫颈上皮组织瘤变以及癌变组织间呈递增趋势[20]。在肝细胞癌，磷酸化HSP27通过上调p38、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)和早基因产物MAPK磷酸酶1的表达，促进了癌症干细胞标记的表达以及早期癌的生长[21]。这些研究提示，HSP27表达变化可能参与了肿瘤的发生与发展[22]。然而，HSP27在肿瘤细胞中过表达的分子机制目前尚不清楚，一方面可以归结为肿瘤细胞适应不利生长环境，并满足致瘤突变对伴侣分子的需求以清除变异蛋白；另一方面可能是转录因子的功能性突变导致热休克启动子的活化，并制造了假性缺氧状态。

4.3HSP27与肿瘤的侵袭、转移肿瘤转移是恶性肿瘤最重要的表现，也是临床治疗失败的最常见原因。在垂体腺瘤中，特异性高表达HSP27与肿瘤侵袭性呈正相关[23]。在食管癌中，HSP27广泛高表达于食管鳞状细胞癌，而且过表达HSP27与肿瘤浸润增强密切关联，并在肿瘤组织低分化区呈现最为强烈的表达[10]。在骨肉瘤中，HSP27过表达与肿瘤组织分型以及临床分级正向关联，其表达增高也是公认的一个独立预后不良指标[24]。在乳腺癌中，HSP27表达增高导致患者无瘤间期缩短[25]；进一步体外研究证实，过表达HSP27增加了肿瘤的成瘤及转移特性[26]。在头颈肿瘤中，抑制HSP27可有效降低肿瘤细胞的转移[27]。这些HSP27在不同肿瘤中的研究结果提示，过表达HSP27可能参与并调节了肿瘤的侵袭转移。对HSP27促进肿瘤侵袭转移的机制研究发现，HSP27主要通过MAPK和核因子κB信号调节细胞的迁移、黏附特性以及蛋白水解酶的分泌，促进肿瘤细胞的侵袭转移发生[28-29]。在肿瘤细胞中，HSP27通过调控MAPK信号影响微丝结构的稳定，促进细胞的迁徙移动；在黑色素瘤细胞中，HSP27参与p38 MAPK信号调节，调节肿瘤细胞对细胞外基质的黏附(如Ⅳ型胶原)，从而促进肿瘤的侵袭转移[30]。在鼻咽癌高转移细胞株中，过表达HSP27增强了肿瘤细胞的侵袭行为，而抑制其表达则起到有效抑制肿瘤的侵袭表现；进一步通过聚合酶链反应分析显示，HSP27增强肿瘤细胞的侵袭可能通过调节核因子κB介导的基质金属蛋白酶活化而实现[31]。在肝细胞癌中，HSP27介导了β型蛋白激酶C诱导下的细胞外调节蛋白激酶(1/2)、p38 MAPK信号的活化，增强了肿瘤细胞的侵袭性[32]。在人肝细胞癌研究中发现，HSP27调节核因子κB信号增强了肿瘤细胞的迁移和侵袭能力[33]。与此同时，HSP27通过影响黏着斑结构以及黏着斑激酶磷酸化介导基质金属蛋白酶2的表达，增加肿瘤细胞的迁移和侵袭[34-35]。针对乳腺癌细胞中HSP27磷酸化的研究显示，磷酸化的HSP27有效增强了p38 MAPK介导的肿瘤细胞的迁徙[36]，而非磷酸化HSP27并不显示促进肿瘤细胞迁移增加。针对微小RNA-17-5p在肝细胞癌中所起作用的研究中显示，p38 MAPK信号促进HSP27磷酸化，并最终导致肿瘤细胞迁徙能力的增强[37]。针对人前列腺癌细胞系及其转移克隆株的研究发现，抑制MAPK活化蛋白激酶2(MAPK activated protein kinase 2，MAPKAPK 2)/p38MAPK/HSP27信号有效降低肿瘤细胞的迁移[29]。

4.4HSP27与肿瘤耐药肿瘤细胞对某一种药物具有耐药的同时，对结构不同、作用靶点不一的其他抗肿瘤药物也表现出耐药特性，这种多药耐药特点是导致肿瘤化疗失败的重要原因之一。对某些临床治疗失败病例的研究发现，HSP27表达增加是肿瘤耐药的最常见表现之一，在晚期乳腺癌化疗中，HSP27过表达使其发病间期明显缩短；在卵巢癌、头颈癌、食管鳞状细胞癌、神经胶质瘤等具有耐药特效的癌细胞中也伴有HSP27表达的增高[38]。此外，在一些药物治疗中，如铂类化合物、长春新碱和秋水仙碱，在耐药形成中常伴随有HSP27表达增高的出现[39]。在骨髓瘤耐地塞米松细胞株中，通过降低HSP的表达可恢复骨髓瘤耐地塞米松株对药物的敏感性[40]。在胰腺癌耐药株细胞中，降低耐药株HSP27表达后，胰腺癌耐药株细胞也重新恢复了对吉西他滨的敏感性[41]。在睾丸癌中，肿瘤细胞对以顺铂为基础的化疗方案敏感也与睾丸癌细胞结构性HSP27表达水平低相关[42]。这些不同的研究提示，HSP27表达升高在肿瘤耐药中发挥重要作用。目前认为HSP27表达升高诱导肿瘤细胞耐药的可能机制为：①作为伴侣分子可有效修复细胞毒性药物导致的蛋白变性而发挥对细胞的保护作用；②发挥抗细胞凋亡效应；③保护肿瘤内的微循环；④增强对耐药基因的修复，但其确切的作用机制尚不清楚。

4.5HSP27与肿瘤放射阻抗肿瘤细胞过表达HSP27除具有抗肿瘤药物的耐药特性外，也与肿瘤放射阻抗、放疗失败密切关联。在膀胱癌中，HSP27的过表达显示与肿瘤不良预后以及肿瘤放射阻抗性增加密切相关，通过HSP27的反义寡核苷酸OGX-427抑制HSP27表达可增强膀胱癌对放、化疗的敏感性[43]。在鼻咽癌NPC细胞株CNE中(具有放射抗阻性)，内质网蛋白29诱导HSP27表达，并介导细胞抗放射凋亡[44]。在人肺癌移植瘤模型中，蛋白激酶Cδ-V5催化NCI-H1299表达七胜肽，使过表达HSP27的NCI-H1299移植细胞具有类似于低表达HSP27的NCI-H460细胞的放射敏感性；体外研究进一步显示，在蛋白激酶Cδ催化V5 七胜肽与HSP27的结合，并通过抑制HSP27表达调节caspase-3发挥细胞抗凋亡效应[45]。Hadchity等[46]对颈鳞癌细胞株SQ20B(一种放射阻抗性癌细胞)研究发现，癌细胞过表达HSP27具有强烈抗射线诱导的细胞凋亡及死亡，利用反义寡核苷酸OGX-427抑制HSP27表达发现，HSP27通过Akt信号介导了肿瘤细胞的生存及肿瘤血管生成，其表达降低增强了肿瘤细胞的放疗敏感性。在前列腺癌的临床前期(Ⅱ~Ⅲ期)研究中发现，肿瘤细胞HSP27表达受抑制后其对中等剂量放射治疗的敏感性增强[47]。对放射耐受性细胞Jurkat-Hsp27、PC3及U87研究发现，过表达HSP27通过参与线粒体活性以及caspase激活相关的谷胱甘肽水平的调节，减少了辐射条件下的细胞凋亡及克隆细胞死亡的发生[48]。因此认为，HSP27的放射抗阻性效应主要与Akt、caspase信号调节的细胞的生存与凋亡相关。

5小结

尽管对HSP27在肿瘤中的研究取得了一定的进展，但其在不同肿瘤组织中的差异性表达以及其在肿瘤中发挥的具体效应目前仍不十分清楚。对比研究HSP27在不同组织发育、炎症以及肿瘤中的生物学效应，有助于对HSP27生物学特性的全面理解。阐明这些机制对理解肿瘤的发生发展有着重大的现实意义。对HSP27表达升高形成肿瘤耐药及放射抗阻机制的进一步研究，以及新的分子靶点的探寻，有利于抗肿瘤新策略的出现，这将为临床抗肿瘤治疗提供更多的指导依据。

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The Role of Heat Shock Protein 27 in TumorsCHENWei1,LIANGXin-hua2.(1.DepartmentofOralandMaxillofacialSurgery,TianjinStomatologicalHospital，Tianjin300041，China; 2.DepartmentofOralandMaxillofacialSurgery,WestChinaCollegeofStomatology,SichuanUniversity,Chengdu610041，China)

Abstract：Heat shock protein(HSP) is evolutionarily conserved family of proteins in vivo whose expression is induced in response to a wide variety of environmental insults,and has complex biological significance.As a chaperone，HSP plays an important role in a variety of disease processes by participating in protein folding,transport and synthesis,the binding of intracellular peptides,and repair of various cell injuries.Recently,a lot of research have found that HSP27 is widely expressed in various tumors,involved in tumor development,drug resistance and metastasis.Therefore,understanding of these mechanisms is expected to provide new strategies and choices for anti-tumor therapy.

Key words：Tumor; Heat shock protein 27; Metastasis; Drug resistance

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-01-31编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.022

中图分类号：R73

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-1979-05