经皮左心耳封堵术的有效性与安全性

肖云云综述，徐 伟，徐 标审校

0 引 言

心房颤动(房颤)最主要的危害是导致血栓的形成，从而引起栓塞事件尤其是脑栓塞的发生。目前，口服抗凝药物是临床上预防房颤血栓栓塞最主要的治疗方法。然而，传统口服抗凝药须频繁监测凝血酶原国际标准化比值(PT-INR)，新型口服抗凝药价格昂贵，且部分患者对抗凝药反应较差或存在抗凝禁忌证，这些原因使得抗凝药在临床中的应用相对不足。近年来，多项临床研究显示经皮左心耳封堵(percutaneous left atrial appendage occlusion，PLAAO)可有效减少心房颤动血栓栓塞的发生率。文中就目前左心耳封堵技术进展进行综述，从而探讨左心耳封堵术预防房颤血栓栓塞的安全性、有效性。

1 抗凝治疗预防房颤血栓栓塞的现状

在临床实践过程中，临床医师主要根据2011 年美国ACCF/AHA/HRS 及2012 年欧洲ESC 房颤管理指南所推荐的CHADS2 和CHA2DS2-VASc 评分标准［1－2］，对高危患者给予口服抗凝药物治疗。华法林和新型口服抗凝药物(Ⅱa 因子、Ⅹa 因子抑制剂)在减少房颤血栓栓塞事件方面发挥着重要作用。然而，抗凝治疗会增加患者的出血风险，部分房颤患者未按规范服用或者由于出血等副反应的出现而终止使用抗凝药物。RE-LY 试验(Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy)的调查结果显示，10%的房颤患者在抗凝治疗1 年时终止了华法林的服用，而2 年时为17%。同样，15%和16%的患者分别在治疗1 年和2 年时停止使用110 mg 的达比加群(150 mg 的达比加群2 年时为21%)［3］;在ARISTOTLE 研究中，分别有25%和28%的患者未坚持服用阿哌沙斑和华法林［4］;在ROCKET-AF 试验中也有类似的结果(分别有24%和22%的患者停止使用利伐沙斑和华法林)［5］。所有终止口服抗凝药的患者改服抗血小板药物或者不进行任何治疗将使面临高血栓栓塞风险。不连续和不恰当的应用华法林与新型口服抗凝药物也会带来严重的不良反应。此外，不乏存在一些有抗凝禁忌症或对抗凝药物反应较差的患者。这些预示着非药物手段预防房颤患者血栓栓塞非常必要。

2 左心耳封堵预防房颤血栓栓塞

考虑到上述这些原因，外科手术和经导管技术切除或封堵左心耳成为预防房颤患者血栓栓塞的可选方法。然而，目前外科手术切除左心耳的研究样本量较小且缺乏长期的预后评估。因此，外科手术去除左心耳预防卒中仍有较大的争议。

经皮左心耳封堵术是借助导管将器械运送至左心耳的内膜，面对左心耳进行封堵使其闭塞的一种方法。Bartus 等［6］首次报道了左心耳封堵器械植入成功率为96%，术后1 年行经食管超声心动图检查，约98%的植入者左心耳完全闭塞。目前，应用于临床的左心耳封堵装置主要有3 种:PLAATO、Amplatzer 和WATCHMAN，此外还有Wavecrest，但相关的报道极少［7］。这几种装置有一些共同之处，如它们均通过导管穿过房间隔送至左心耳;在植入装置前需要进行左心房和左心耳的评估以排除血栓、确定器械植入位置;术后须用经食道超声心动图进行心包积液的评估。

2.1 PLAATO 系统 PLAATO 是第一个经皮左心耳封堵系统。经一项非随机队列研究显示，在CHADS2评分估计存在高卒中风险的房颤患者中，植入该器械可显著降低脑卒中风险40% ～60%，说明PLAATO 系统是安全、有效的［8］。但因商业原因，PLAATO 装置现已被终止使用。

2.2 The Amplatzer Cardiac plug(ACP)装置ACP 装置是以自膨胀性镍钛合金为框架的双碟样左心耳封堵器。欧洲的一项试验结果显示，143 个房颤患者尝试植入ACP，其中137 例(96%)取得了成功。但10例患者(7%)发生了严重并发症，包括缺血性脑卒中、植入器械栓塞、大量心包积液，一些小的并发症如少量心包积液(4 例)、短暂心肌缺血(2 例)、器械脱落至静脉系统(1 例)也有发生［9］。同样是来自欧洲的ACP 投放市场后，患者注册研究显示了相近的器械植入成功率(96.5%)［10］。与之前的数据相比，与手术相关的不良反应无明显差异:3 例大量心包积液、3 例植入器械栓塞、1 例心脏穿孔、1 例动静脉瘘，随访7 天后又发现3 例血栓、1 例迟发的植入器械栓塞。而且，植入这种装置的患者需维持双联抗血小板治疗，先服用1 ～3 个月的氯吡格雷，接着服用至少5 个月的阿司匹林。目前比较ACP 装置与口服抗凝药(华法林、达比加群酯)唯一的临床随机试验正在进行中，因此与ACP 相关的研究数据相对较少。

2.3 WATCHMAN 封堵器 WATCHMAN 也是以镍钛合金作为自膨胀结构的框架。较ACP 装置，其周围有固定倒钩，心房面由聚四氟乙烯多孔渗透膜覆盖，保证血流可进出左心耳。PROTECT-AF 研究是目前唯一已完成的评估左心耳封堵术安全性、有效性的随机对照试验。该研究入选了欧美59 个中心的707 例非瓣膜病性房颤患者，并将其随机的分配到WATCHMAN 组和华法林组(2 ∶1)，以比较WATCHMAN 装置左心耳封堵术与长期口服华法林抗凝的安全性和有效性［11］。年龄≥18 岁，CHADS2评分≥1 分的阵发性、持续性或持久性非瓣膜性房颤患者被纳入该项研究。排除标准:有华法林禁忌证。合并其他需要长期服用华法林的疾病、左心耳血塞、卵圆孔未闭伴左向右分流、游走性的主动脉瘤及有症状的颈动脉疾病。被分配到干预(WATCHMAN)组的患者在器械植入术后要服用45 d 的华法林，目的是使植入器械易于内皮化。第45 天经食管超声检查证实左心耳完全闭合或器械周围血流较满意(jet 宽度＜5 mm)便可停止使用华法林。华法林停用后，需要每天服用1 次75 mg 氯吡格雷和阿司匹林(81 ～325 mg)6 个月直至随访结束，6 个月后单独使用阿司匹林。对照(华法林)组的房颤患者接受华法林治疗，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)控制在2.0 ～3.0 之间。前6 个月至少每2 周检测INR1 次，此后至少每个月检测1 次。随访结果显示经皮左心耳封堵(WATCHMAN)组的有效性不劣于华法林组［血栓栓塞相关的有效事件年发生率:WATCHMAN 组(3%);华法林组(4.9%)］，但器械植入组出现出血等相关不良反应的年发生率高于对照组(7.4%vs 4.4%)。此结果表明左心耳封堵术可以作为预防房颤卒中的新策略，也间接说明左心耳在卒中发病中的作用。尽管新型口服抗凝药可能会提高药物治疗的效果，但在此试验中，与华法林相比，左心耳封堵术的有效性得到了很好的评价。

PROTECT-AF 试验和继续入选的房颤患者注册研究(the Continued Access Protocol Registry，CAP)评估了手术者的经验对左心耳封堵术安全性的影响，其终点事件包括:出血、手术相关的事件(心包积液、卒中、器械栓塞)［12］。术后7 d 内的手术操作和器械相关的不良发生率由之前的7.7%降至3.7%，严重心包积液发生率由5%降至2.2%，手术操作相关的脑卒中事件由0.9%降至0%，说明WATCHMAN 封堵器植入后相关并发症的发生随着手术者经验的积累而显著下降。PREVAIL 研究也展示了较好的结果，WATCHMAN 装置的植入成功率高达95%，安全事件发生率(死亡、缺血性脑卒中、全身血栓栓塞及器械相关的须要血管内介入干预的并发症)仅有2.2%［13］。

最近公布的随访长达4 年PROTECT-AF 结果显示:与对照组相比，WATCHMAN 组总的相关风险下降40%(包括卒中、心血管或不明原因的死亡、全身性血栓栓塞)，两组的安全事件发生率分别为2.3%和3.8%。分层分析显示，WATCNMAN 组体现了优越性(全因死亡率下降34%，心血管病病死率下 降40%)［14］。综 合PROTECT-AF 研 究 显 示 的WATCHMAN 装置的有效性和PREVAIL、CAP 研究及4年PROTECT-AF 随访显示的安全性，我们有理由相信研究深入广泛的WATCHMAN 封堵器植入可替代华法林用于非瓣膜性房颤血栓栓塞的预防。

另一方面，许多存在高血栓栓塞风险的房颤患者同时具有很大的使用抗凝药的出血风险。因此，对于有抗凝禁忌证的患者是可以从左心耳封堵术中获益的。一项前瞻性的研究(ASAP)纳入了150 个非瓣膜性房颤患者，这些患者的CHADS2 评分≥1(平均2.8±1.2)且均有华法林使用的禁忌证［15］。植入术后，患者继续服用6 个月的氯吡格雷，终生服用阿司匹林，平均随访(14.4±8.6)个月后发现:4 例卒中、5 例心包积液(其中2 例压塞需要引流)、6 例器械相关栓塞。观察到的缺血性卒中率为1.7%。分别与单用华法林和阿司匹林合用氯吡格雷相比，预期事件发生率分别下降77%与64%。WATCHMAN 的植入成功率为94.7%。ASAP 试验结果表明，不用华法林过渡的WATCHMAN 植入术对口服抗凝药(包括短效抗凝药)禁忌证的房颤患者是安全、有效的。

3 结语与展望

左心耳封堵术可被考虑是一个安全且有效的方法来代替口服抗凝药，尤其是当患者有口服抗凝药禁忌症或有高出血风险时。PROTECT-AF 试验已经证实了WATCHMAN 非劣效于标准口服抗凝治疗［11］。这个结论需要更大规模和更长随访时间的研究试验支撑。左心耳封堵术与新型口服抗凝药在有效性和安全性方面的比较也需要更多的试验数据来证实。目前欧洲指南推荐对于给有高卒中风险的患者进行恰当的抗凝治疗时，应分别根据CHA2DS2-VASc 评分与HAS-BLED 评分判断卒中风险与出血风险［2］。有口服抗凝药禁忌证或因严重出血停用抗凝药的房颤患者，既往有胃肠大出血病史或出血性脑卒中，但同时存在高血栓栓塞风险及已植入药物洗脱支架需要三联抗血栓治疗的患者可考虑植入这种装置。

从目前的研究来看，随着左心耳封堵器械的进步以及术者经验的积累，左心耳封堵术可作为预防房颤栓塞的重要方法，有望造福于广大房颤患者，尤其对于服用抗凝药物有禁忌证或出血风险高的患者。尽管如此，目前尚存在一些问题需要注意并解决:①装置的植入必须谨慎，最重要的是要评估通过左心耳封堵手术可在多大程度上预防血栓栓塞，以及哪些患者可从中获益最大;②为了更全面的评估左心耳封堵器械的有效性与安全性，左心耳封堵术与新型口服抗凝药或安慰剂的比较试验也需要进行;同时，器械装置也需要不断地发展以使其更安全、顺利地植入到左心耳;③尽管器械植入和口服华法林进行比较的试验数据较多且充分，但与存在华法林禁忌或者不能口服华法林的患者相关的研究证据仍然有限，需开展更多高质量、大样本量的研究;④左心耳不仅是一个容量器官，还是一个内分泌器官。近年来的研究显示房颤的发生与心房炎症反应及心房场电位有关［16－17］。左心耳封堵后是否影响左心房结构和电重构及机体体液容量的调节尚不清楚。

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