β趋化因子及其受体在银屑病中的作用

王　颖(综述)，赵京霞，李　萍1,※(审校)

(1.首都医科大学附属北京中医医院病理生理室，北京 100010； 2.北京市中医研究所病理生理室，北京100010)

分子生物学

β趋化因子及其受体在银屑病中的作用

王颖1,2△(综述)，赵京霞2，李萍1,2※(审校)

(1.首都医科大学附属北京中医医院病理生理室，北京 100010； 2.北京市中医研究所病理生理室，北京100010)

摘要：银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，发病机制复杂，病理表现为角质细胞异常增生分化、淋巴细胞浸润、微血管扩张等。趋化因子是一类由白细胞和某些基质细胞分泌的具有趋化炎症反应细胞定向迁移的作用的细胞因子，根据结构不同可分为4类，而β趋化因子作为其中一类已被发现通过与其特异受体结合，从而诱导免疫细胞迁徙进入皮损，参与了银屑病的多个发病环节。

关键词：银屑病；β趋化因子；β趋化因子受体

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，皮损表现为边界清楚的具有银白色鳞屑的红色斑块，常遍布全身甚至累及关节[1-2]。银屑病皮损处病理改变为角质细胞增殖异常，角化不全伴有炎症淋巴细胞浸润以及真皮层新生血管形成。在银屑病的发病机制中，各科免疫细胞(巨噬细胞，单核细胞，中性粒细胞，树突状细胞，自然杀伤细胞以及肥大细胞)从活化到迁移浸润至皮损以及诱导释放炎性因子等均有赖于趋化因子的诱导。此外，趋化因子在皮损处的炎症反应以及新生血管形成方面也发挥了作用。现将通过β趋化因子与银屑病各类免疫细胞的作用来阐述β趋化因子银屑病中的发病机制。

1β趋化因子的概述

趋化因子是一组具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应。它们多为<100个氨基酸的小分子多肽，根据结构半胱氨酸的位置相对不同可主要分为4个趋化因子亚家族:α(CXC)、β(CC)、 γ(C)、 δ(CX3C)亚家族。趋化因子通过与其受体结合而发挥其生物学作用。而作为趋化因子家族中最大的一类CC趋化因子主要趋化单核细胞以及淋巴细胞的迁移，随着对银屑病的研究，已发现越来越多的β趋化因子在银屑病炎症-免疫发病机制中具有重要作用，参与银屑病发病环节。

2各类β趋化因子及其受体对银屑病的作用

2.1CCL2可由皮肤中的多种细胞分泌如角质形成细胞，巨噬细胞以及成纤维细胞，在炎症反应中CCL2作为一类重要的趋化因子主要负责招募单核细胞以及T淋巴细胞[3]。研究表明，在银屑病患者的皮损中CCL2高表达[4]并且在肿瘤坏死因子α(tumor necrsis factor α，TNF-α)刺激下表达增高。Lembo等[5]抽取了30例银屑病患者和10名健康人测定血清中的单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，发现银屑病患者血清中MCP-1较对照组显著升高，但是与皮损的银屑病皮损面积和严重程度指数评分没有相关性，随后进一步给予抗TNF-α治疗两个月，结果显示银屑病患者临床症状得到改善，并且血清中MCP-1显著下降，提示在银屑病患者血清中MCP-1与TNF-α水平呈正相关。CCL2还可由多种炎性细胞以及血管内皮细胞分泌，在许多炎症性疾病中作为一个重要的趋化因子，其趋化免疫细胞的迁移有赖于与特异受体CC趋化因子2(CC chemokine receptor 2，CCR2)的结合而发挥其在炎症过程中的生物学作用[6]，早前已有研究证明银屑病患者皮损中的角质形成细胞分泌CCL2,受体CCR2主要表达于单核细胞和巨噬细胞，CCL2通过与CCR2的结合可以趋化单核细胞和巨噬细胞的浸润[7]。Vestergaard等[8]发现银屑病患者外周血中表达CCR2；而银屑病皮损的CD163+的单核/巨噬细胞也表达CCR2。而体外培养的银屑病表皮细胞经TNF-α和干扰素C刺激后,CCL2表达显著升高，并呈剂量正相关性。这些均提示CCL2/CCR2参与了银屑病的发病。

2.2CCL5早先有研究表明，CCL5在体外可趋化嗜酸粒细胞、记忆性T细胞以及单核细胞[9]。在干扰素γ、TNF-α刺激下可诱导角质形成细胞分泌CCL5和白细胞介素(interleukin，IL)18。Fukuoka等[9]通过对银屑病患者皮损处进行检测发现CCL5在角质形成细胞间表达。早前有研究表明，自然杀伤细胞参与了银屑病的发病过程，Ottaviani等[10]通过流式检测银屑病患者的皮损发现CD56+CD16-自然杀伤细胞的浸润，对银屑病患者非皮损区角质形成细胞与T细胞、自然杀伤细胞在干扰素γ、TNF-α刺激下进行迁移实验，发现银屑病角质形成细胞可以诱导自然杀伤细胞和T细胞的迁移、浸润，在此基础上给予抗CCR5干预，发现CD56+CD16-自然杀伤细胞的迁移显著降低，与之前研究表明提出CD56+CD16-自然杀伤细胞迁移至银屑病皮损处有赖于CCL5/CCR5轴的趋化作用吻合。de Groot等[11]报道银屑病患者皮损处的真皮和表皮均表达CCR5，进而对银屑病患者皮损处和非皮损处进行检测发现前者CCL5及CCR5的mRNA表达显著高于后者。研究表明，在银屑病皮损处的NK细胞CCR5+，并且其向银屑病皮损处的迁移、浸润过程有赖于CCL5/CCR5的趋化作用[12]，这些研究均提示CCL5/CCR5参与了银屑病发病过程。

2.3CCL18主要由单核细胞及树突状细胞分泌，吸引淋巴细胞及树突状细胞参与免疫应答。Kim等[13]发现在过敏性皮炎患者和银屑病患者的皮损处和血清中CCL18的表达均显著高于正常人和过敏性皮炎患者的非皮损处，有相关报道过敏性皮炎患者皮损处真皮层树突状细胞大量表达CCL18[13]，对于银屑病患者皮损处是否表达CCL18却少有报道，提示在银屑病患者的皮损处和血清中也大量表达CCL18。

2.4CCL19CCL19可以诱导树突状细胞成熟并诱导淋巴细胞的聚集，CCR7作为CCL19的配体，CCL19/CCR7轴在银屑病的作用开始被越来越多的研究。研究表明，CCL19/CCR7轴通过促使淋巴细胞聚集从而参与疾病的病理过程[14]。Bosè等[14]研究发现，给予临床银屑病患者TNF-α抑制剂可以显著降低银屑病患者皮损处真皮层CCR7+CD+树突状细胞和CCR7+CD+T细胞的数量以及淋巴细胞的聚集而使银屑病患者的症状得到有效缓解，给予抗TNF-α的治疗之后，在显著减少CCR7+细胞数量的同时，CCL19的表达也显著降低。T淋巴细胞和树突状细胞可以表达CCR7，CCL19可以通过结合CCR7趋化T淋巴细胞和树突状细胞向淋巴组织的迁移。实验表明CCL17/CCR9与树突状细胞的成熟，血管内皮生长因子的表达呈正相关，CCL17/CCR9的表达降低可以减少银屑病真皮层淋巴细胞聚集，从而进一步说明CCL17/CCR9参与了银屑病的发病过程。

2.5CCL20主要由角质形成细胞分泌，多项研究已经证实，正常皮肤中，角质形成细胞低水平表达CCL20，而在银屑病皮损中，CCL20 在表皮基底层呈高度表达并与皮损严重程度相关[15]。当表皮角质形成细胞损伤时，CCL20的表达明显上调，在TNF-α和IL-1β或IL-17的诱导下，角质形成细胞也可以以大量表达CCL20。目前已经证实CCL20对树突状细胞和T细胞存在定向迁移作用[15]，研究证明，在银屑病中，CCL20的作用也存在着一定影响，对于皮肤可能被侵袭的部位，CCL20有免疫监视作用，其上调表达常常预示着过强的免疫监视和皮肤屏障功能的减退[16]。R6是CCL20的唯一配体，主要表达在记忆性T细胞、树突状细胞、B细胞、中性粒细胞上，优先表达于Th17上，而且CCR6的表达与IL-17的产生呈正相关[17]，CCR6也被认为是CD4+IL-17+Th17的表面标志[18-19]，也被认为是人和小鼠Th17细胞共同表达的一个标志[19]。CCL20与CCR6之间的相互作用，称为CCL20/CCR6轴。研究表明，Th17细胞在肠炎部位迁移依赖CCR6的高表达，Th17细胞活化以及CCR6高表达有赖于转化生长因子β1的诱导[20]，而作为CCR6唯一配体的CCL20，可以保证CCR6+细胞在CCL20趋化下准确进入炎症部位[19]，这提示Th17细胞向皮损区的募集、迁移及定位主要由CCL20/CCR6轴介导[19]。银屑病患者及动物模型病皮损中CCL20/CCR6的表达量均较正常皮肤明显上升，银屑病患者外周血及皮损部位CCR6+Th17细胞数量显著增多[21]，CCL20+角质形成细胞与CCR6+T细胞共定位于银屑病皮损区。研究认为，银屑病皮损区角质形成细胞分泌的CCL20不仅受前炎性细胞因子TNF-α、IL-1β等的调控，微生物感染(如链球菌、金黄色葡萄球菌感染、病毒)及一些生理性损伤如摩擦、叮咬、注射等均可诱导角质细胞过度分泌CCL20[22-23]。在这些因素作用下，CCL20表达明显上调，CCL20借助CCR6促进Th17细胞向皮损部位迁移及趋化，并且诱导CCR6+Th17细胞分泌IL-17等炎性因子[24-25]。多项研究表明，CCL20/CCR6轴参与银屑病的发病，已有研究表明他丁类药物具有一定的抗炎作用，可以有效地抑制炎性细胞的迁移、浸润，Kim等[26]通过体外培养HaTa细胞，在TNF-α、IL-17A的刺激下CCL20的表达显著增高，而给予氟伐他汀、辛伐他汀后，CCL20的表达显著下降，通过抑制CCL20/CCR6轴的作用从而下调了CD4+T细胞的迁移。研究发现，CCL20还可募集CCR6+CD11c+树突状细胞进入皮损区并分泌IL-23[27]，诱导Th17增殖和活化。随之活化的Th17细胞大量分泌IL-17、IL-22、TNF-α等促炎因子，这些细胞因子不仅促进角质细胞增殖、活化、分泌炎性因子，还促进角质形成细胞、真皮微血管内皮细胞分泌CCL20[22]，CCL20与Th17细胞CCR6受体结合趋化更多的Th17细胞进入炎症部位。Th17细胞、角质形成细胞之间通过CCL20/CCR6相互诱导、相互促进，如此形成恶性循环，维持银屑病皮损区Th17细胞的存在并激活，使局部的炎症反应持续存在，介导免疫损伤，从而形成稳定的银屑病皮损，难以消退[22]，所以CCL20/CCR6轴异常表达有可能通过Th17细胞与角质形成细胞间相互作用在银屑病的发病过程中起着放大皮损区免疫紊乱状态的作用。

2.6CCL22作为CC趋化因子家族的一员，CCL22可以趋化树突状细胞，巨噬细胞以及自然杀伤细胞的迁移。对比正常皮肤，银屑病患者皮损处CCL22阳性的树突状细胞显著增加[28]。通过抑制TNF-α可显著降低CCL22阳性树突细胞的数量[29]。趋化因子CCL22也可以通过与CCR4的结合介导免疫细胞迁移、浸润，已发现在银屑病关节炎细胞中已经检测到CCL22和CCR4的表达[30]。这些研究均表明，CCL22以及其趋化因子受体CCR4参与了银屑病的病理过程。

2.7CCL27CCL27主要表达于表皮角质细胞并选择性趋化CCR10+的记忆性T细胞，其特定配体是CCR10[31]。CLA+皮肤归巢记忆性T细胞特定唯一表达CCR10。有研究证实体外实验中，炎性因子如TNF-α、IL-1β可诱导CCL27的表达增加[31]，通过选取正常人皮肤以及银屑病患者皮肤作对比，发现在正常皮肤中，CCL27和CCR10均有表达，具有免疫监视作用。银屑病中CCL27和CCR10的表达均增加导致T淋巴细胞的皮肤归巢作用增强。CCL27在银屑病皮损中广泛表达，应用CCL27抗体后可以减少T淋巴细胞的浸润，从而减轻炎症反应，CCR10主要在真皮层淋巴细胞上表达，相关研究通过收集银屑病患者皮损检测CCL27和CCR10的表达，不仅发现与正常对照组相比两者均显著增高，且发现CCL27和CCR10的表达程度与皮损程度、银屑病皮损面积和严重程度指数评分呈正相关。研究表明，TNF-α 诱导表皮角质细胞中CCL27的表达增加，依那西普为肿瘤坏死因子拮抗剂，Campanati等[32]给予银屑病患者依那西普治疗，在12周以及第24周发现患者临床症状显著改善，银屑病皮损面积和严重程度指数评分下降，相比较12周，24周的治疗症状改善更加显著，同时检测皮损表皮角质细胞中的CCL27/CCR10的表达发现伴随着症状的减轻，CCL27/CCR10在角质细胞中的表达也显著降低，并与治疗时间呈正相关，24周后的表达较12周下降更为明显且差异有统计学意义。从而进一步提示由于角质形成细胞分泌的CCL27高表达，通过与其受体结合在银屑病发病过程中通过吸引更多的CLA+T细胞浸润角质细胞伴随着炎性因子的升高形成恶性循环而加重银屑病炎症过程。

3小结

银屑病发病机制错综复杂，β趋化因子在银屑病发病机制中起着重要作用，通过参与组成多种细胞因子网络介导炎性细胞迁移、浸润至特定皮损靶部位，从而在银屑病发病过程中相互作用参与银屑病的多个发病环节，成为其免疫发病机制的基础。综合银屑病发病的复杂机制，单纯针对一种β趋化因子的拮抗很难达到治疗改善银屑病皮损的效果，随着对银屑病发病机制研究的深入，必将研究更多趋化因子通过与其特异受体结合来参与银屑病发病机制环节，找到药物作用的靶点，从而为指导临床治疗提供新思路。

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The Role of β Chemokines and Their Receptors in PsoriasisWANGYing1，2,ZHAOJing-xia2,LIPing2. (1.PathophysiologyDepartment,BeijingChineseMedicineHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity，Beijing100010,China; 2.BeijingInstituteofTraditionalChineseMedicine，Beijing100010，China)

Abstract:Psoriasis is a common chronic relapsing inflammatory skin disease,with complex pathogenesis,and pathological manifestations of abnormal proliferation of keratinocyte differentiation,infiltration of lymphocytes,microvascular expansion etc.Chemokines are a class of white blood cells and cytokines secreted by some stromal cells with cell migration directing function,and can be divided into four categories according to the structure,while the β chemokine as one class has been discovered to be binding to its specific receptors,thereby inducing the migration of immune cells into the skin lesions,and participate in several processes of the pathogenesis of psoriasis.

Key words:Psoriasis; β chemokine; β chemokine receptor

收稿日期：2015-02-27修回日期：2015-04-23编辑：相丹峰

基金项目：国家自然科学基金青年基金(81302985)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.001

中图分类号：R691

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4417-03