新生儿缺氧缺血性脑损伤的治疗进展

陈宏琼

广西梧州市人民医院儿科　543001

新生儿缺氧缺血性脑损伤的治疗进展

陈宏琼

广西梧州市人民医院儿科543001

摘要缺氧缺血性脑损伤(Hypoxic ischemic brain damage，HIBD)，是患者窒息后产生的一种严重并发症状，具有较高的病死率与致残率，尤其是新生儿HIBD，严重影响了患儿的神经功能，并影响其一生的健康质量。由于该症状的发生、发展机制具有一定的复杂性，因此，治疗新生儿HIBD症状的方法，亦随着具有多样性特点，笔者现对新生儿HIBD的治疗方法进展进行综述。

关键词新生儿缺氧缺血性脑损伤治疗进展

近年来，临床上发生新生儿缺氧缺血性脑损伤(HIBD)的案例频频发生，且病死率与致残率一直居高不下，它是患儿窒息后产生的一种严重并发症状，据相关研究报道[1]处于新生儿期的HIBD窒息患儿，其死亡率为15%～20%，而对于存活的患儿，随着该症状病情的不断发展，亦会引起相关神经心理障碍[2]，对患儿的生命与健康安全造成直接的威胁。因此，探讨分析新生儿HIBD的治疗方法，对提高患儿整体治疗质量，进一步改善生存质量，均具有积极的临床意义。本文亦根据此问题，对目前临床上采用的常用治疗方法以及新型治疗方法进行综述，为临床治疗该症状提供更多参考依据。

1常用治疗方法

临床上常用的治疗方法种类较多，虽能在一定程度上减轻患儿的脑损伤症状，但对于预后情况的改善，缺乏根本性[3]，有待进一步改善与提高。主要的传统治疗法有：(1)通过改善患儿换气、通气等功能，或者保持组织内部电解质以及酸碱水平的平衡[4]，以维持大脑组织正常氧饱和度；(2)使用多巴酚丁胺、多巴胺等药物，改善低血压症状，维持患儿血压处于正常水平，或使用降血糖药物，控制血糖水平；(3)对于脑水肿患儿，采用甘露醇等相关药物，减轻脑水肿症状。此外，使用脑活素、纳洛酮以及脑细胞代谢激活剂胞二磷胆碱等药物，均能在一定程度上减轻患儿脑损伤症状。以上方法虽然在临床上的应用范围比较广泛，但大多数均属于维持性治疗法，无法在根本上改善HIBD新生患儿的预后情况。

2新型治疗法

随着HIBD治疗技术的发展，人们开始从改善脑组织细胞代谢、修复神经营养因子、保护大脑神经元等方面入手，以寻找一种可以改善患儿预后、提高治疗效果的新型治疗方法，下面从药物治疗法与非药物治疗法两个方面，对治疗新生儿HIBO的新型治疗方法进行综述。

2.1药物治疗法

2.1.1兴奋性氨基酸受体阻滞剂：兴奋性氨基酸英文简称EAA，其中谷氨酸在人体发生缺氧缺血性脑损伤时，容易得到大量的释放，刺激大脑细胞表面受体，此外，发生缺氧时，谷氨酸还可以从轴突末端释放至轴突间隙，脑细胞表面受体受谷氨酸盐过量刺激，严重损伤神经元，最终导致神经元的退化直至死亡[5]。而作为兴奋性氨基酸受体阻滞剂的典型代表——硫酸镁，在临床上已经得到应用，它通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的通道，抑制钙离子内流，减少兴奋性氨基酸的释放与细胞凋亡，而起到减轻脑水肿、保护脑组织的作用。

2.1.2氧自由基清除剂：氧自由基在HIBD的发生、发展过程中的作用，已经得到诸多研究的证实[6]。而VitC、VitE、VitA等均属于维生素类清除剂，现在临床上已经得到广泛的应用，而别嘌呤醇通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶，进而起到抑制自由基的生成效果。此外，吲哚美辛等非固醇类抗炎药通过抑制环氧合酶活性，从而起到抑制氧自由基的生成。而近年来，临床研究者[7]已经从牛红细胞中提取超氧化物歧化酶(SOD)，并通过结晶形成聚乙二烯-SOD等，在临床上已经开始应用，抗氧化效果显著。而具有中医特色的丹参、人参等药物，亦能通过减少氧自由基的生成，而起到减轻缺氧缺血性脑损伤效果。

2.1.3一氧化氮限速酶(NOS)抑制剂：有研究[8]认为，NOS在发生缺氧缺血性脑损伤时，对脑组织的作用是具有双重性的，由于不同亚型的NOS的作用具有差异性，因此，在临床上使用NOS抑制剂时，应有针对性地进行选择。(1)7-硝基吲唑(7-NI)是一种选择性nNOS抑制剂，药物强度中等，能够阻断一氧化氮限速酶生成与大脑神经损伤有关的一氧化氮(NO)，对神经保护的作用效果显著，亦有研究[9]结果发现，在短暂性与长久性脑缺血动物模型中，7-NI均能起到良好疗效。(2)氨基胍是目前被认为最重要的选择性iNOS抑制剂，具有毒性低、治疗时间长、容易通过血脑内屏障等特点，可能具备广泛的应用发展前景。(3)在非选择性的NOS抑制剂当中，LNNA与LNAME抑制cNOS的作用，强于LNMMA，同时，二者对nNoS与iNOS均无选择性，LNMMA对iNOS的作用，与LNNA相比较，效果更强。

实际上，通过动物模型试验研究[10]后发现，在使用非选择性NOS抑制剂时，应保持谨慎态度，小剂量的NOS抑制剂，可以缩小患者的脑梗死体积，缓解神经元的迟发性死亡，对神经功能的保护作用显著，而使用大剂量的NOS抑制剂，则无法有效地保护神经功能，甚至会加重患者的脑缺血。从整体上来分析，NOS抑制剂在新生儿HIBD的临床应用中，具有广泛的研究领域。

2.1.4钙离子通道阻滞剂(CEB)：近年来，通过相关临床研究[11]发现，尼莫地平(ND)、氟桂嗦(FNZ)等钙离子通道阻滞剂，能够有效阻止钙离子细胞内流，且均属于超载型阻滞剂，能够透过患者的血脑屏障扩张脑血管，并进一步增加皮层部位的血流量，有效降低耗氧量，从而改善大脑神经元代谢、保护受损伤的脑组织。

2.1.5神经营养因子：临床上关于神经营养因子作用于HIBD的研究较多，主要包括两种类型：(1)脑源性神经营养因子(BDNF)，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等多肽类神经生长因子(NGF)；(2)以神经节苷脂为代表的含唾液酸的糖鞘脂。

bFGF具有较强的神经营养活性功能，有研究[12]通过动物模型实验后指出，外源性bFGF能够有效促进已遭受损伤的大脑神经元的存活，且能提高分布于受损组织周围的神经元数量，而局部加入bFGF亦可以有效促进神经纤维的再髓鞘。因此，bFGF在大脑神经损伤修复的治疗探究领域中，具有较新的发展前景。BDNF能够在缺氧缺血性脑损伤动物模型神经元的保护过程中起到抗细胞凋亡、拮抗自由基与兴奋性氨基酸等作用，在一定程度上稳定了脑组织细胞内钙离子成分水平[13]。虽然BDNF治疗中枢神经系统退行性等一系列相关疾病具有显著的疗效且临床应用广泛，但是在病变神经元中的表达无法起到长久性，常规用药途径取得的效果亦不理想，因此，寻找一种更有效的用药途径是BDNF下一步研究的重点。

神经节苷脂(GAs)在发生HIBD时，对脑组织的保护作用具有双重性，在急性期与恢复期可以分别起到保护细胞膜完整性与促进神经营养因子的修复等作用[14]，从整体上看，神经节苷脂在不影响兴奋性氨基酸的生理功能前提下，可以起到保护神经的作用。因此，只有进一步设计对照实验，GAs应用于新生儿HIBD的前景，将十分广阔。

2.1.6糖皮质激素(GC)：临床上使用GC，主要以预防性用药为主，且对减轻HIBD的疗效亦十分显著，药效的主要机制可能与增加患者脑内的葡萄糖利用、拮抗细胞凋亡、活化GC受体并通过抑制NF-kB的转录活性等方面有关，但GC在一定程度上会损害神经系统的发育，目前对GC的作用机制研究，主要通过动物实验或细胞培养，缺乏新生儿HIBD的临床试验的证实，因此，对GC进行临床试验研究，将是其下一步探究的重点。

2.2非药物治疗法

2.2.1亚低温治疗：亚低温的温度范围在32～35℃内，对抑制细胞毒性过程、降低脑氧代谢率、促进神经功能修复、减轻脑损伤程度以及改善细胞能量代谢等方面，均具有显著效果。据目前相关研究资料[15]表明，亚低温治疗法不仅能够在最大限度上保护脑组织，而且能够避免诸多合并症状的发生。鉴于深部脑温下降的困难性以及过快复温对脑组织的影响，临床上进行复温与降温时均采用亚低温法。此外，从治疗时机方面分析，多数研究表示，以发生HIBD的2～3h内开始亚低温治疗效果最佳。而对于发生HIBD后发生颅内压上升患者，应先行降低颅内压后，再行亚低温治疗，方可在24h后复温，对于发生HIBD后，未发生颅内压上升患者，直接进行亚低温治疗24h后，即可复温，对于病情严重患者，应适当延长亚低温治疗时间[16]，以保证疗效，同时，亦需注意长时间的亚低温治疗，可能引起患者出现心律失常、血小板减少以及心率减慢等症状。从整体上来看，虽然亚低温治疗法取得的疗效较好，但如何进一步精确脉温测量方法、统一的治疗时间窗等问题，是亚低温下一步研究的重点方向之一。

2.2.2高压氧治疗：高压氧英文简称HBO，指的是治疗对象在高于一个大气压强环境中，吸入100%纯氧的治疗方法，具有改善脑组织供氧情况、促进神经元修复、恢复离子汞功能以及减少组织中性粒细胞的浸润等功能。但关于高压氧治疗法的临床疗效的争议较多，有研究[17]发现，HBO治疗过程中，可以促进氧自由基的产生，加重脑损害程度。因此，高压氧治疗法在新生儿HIBD的应用有待深入探究。

2.2.3早期经验与环境刺激治疗：近年来，通过对动物模型以及人体试验等研究[18，19]发现，早期经验与环境刺激可以促使树突棘与突触增多，有效促进神经胶质细胞的增生，并在一定程度上增加大脑皮层的厚度与重量，此外，还可以增强神经营养因子的表达，降低糖皮质激素水平，从而起到减轻脑损害的效果。而根据较多的电生理试验研究资料表明，学习记忆分子基础(海马LTP)的产生与长期的环境刺激有一定的关联，并可以在一定程度上增强人体中枢神经系统的可塑性，提高学习记忆能力。早期经验干预可以促进新生儿大脑的发育、改善HIBD症状的预后情况，并且早期经验干预的时间越早越有效[20]，这一点与丰富的环境刺激相似。随着脑科学研究水平的不断进展，早期经验与环境刺激治疗法对HIBD的作用机制，将会得到更多的阐明。

3结语

关于新生儿HIBD治疗方法的研究报道较多，由于患儿的病理生理机制具有差异性与复杂性，因此，治疗该疾病的途径与方法亦具有多样性，此外，HIBD患儿对缺氧的耐受性情况往往表现不一致，在临床上治疗时，必须根据患儿的具体情况，有针对性地进行个体化联合治疗，才能进一步提高患儿的整体治疗质量，减少不良反应的发生。而随着新生儿HIBD诊断与治疗技术的不断提高，HIBD患儿的病死率亦随之下降，对于存活的新生患儿，如何进一步改善脑瘫、学习障碍等后遗症状，将逐渐成为今后临床研究的热点之一。

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(编辑雅文)

收稿日期2014-11-05

中图分类号：R722.19

文献标识码：A

文章编号：1001-7585(2015)07-0871-03