乙型肝炎病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗现状

袁宝红，钟鉴宏(综述)，袁卫平(审校)

(广西医科大学附属肿瘤医院肝胆外科,南宁 530021)



乙型肝炎病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗现状

袁宝红，钟鉴宏(综述)，袁卫平※(审校)

(广西医科大学附属肿瘤医院肝胆外科,南宁 530021)

摘要：乙型肝炎病毒(HBV)感染是我国肝细胞癌(HCC)的主要病因,高病毒载量是影响 HCC发生、发展及预后的重要因素。针对HCC的各种治疗均有激活HBV的可能性,治疗的同时联合抗病毒治疗有利于抑制病毒的再激活，促进肝功能的恢复和减少并发症的发生,在针对 HCC的治疗后持续的抗病毒治疗有利于抑制病毒复制，减少肿瘤复发与转移，延长患者生存时间并改善生活质量。抗病毒治疗是乙型肝炎相关性肝细胞癌的最基本病因治疗，在HCC的治疗中具有重要意义。

关键词：肝细胞癌；乙型肝炎病毒；抗病毒治疗

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)发生率高，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是国内HCC的主要致病因素，HCC患者中约90%有HBV感染背景[1-2]，即为HBV相关性HCC(HBV-related HCC，HBV-HCC)。抗HBV治疗是HBV-HCC的最基本病因治疗，已经日渐受到重视，然而，临床上对于HBV-HCC患者如何将抗HBV治疗和针对HCC的治疗有机结合仍然存在分歧。现就HBV-HCC抗HBV治疗与HCC临床治疗，如肝切除术、肝移植术、消融术、经肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、放疗和系统化疗的关联性进行综述。

1抗HBV治疗可降低HBV-HCC的发生率

2010版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]明确指出：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV活动或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化程度，延缓和阻止疾病进展，减少肝脏失代偿、肝硬化、癌变及其并发症的发生，从而改善患者生活质量并延长其生存时间。研究显示[4]，高滴度的HBV-DNA是HCC发生的独立危险因素，且高滴度的HBV-DNA(≥104copies/mL)与HCC的发生呈正相关[5-6]。抗HBV治疗可以有效降低HBV患者发展为HCC的风险，这一趋势对于乙型肝炎e抗原阳性的HBV患者尤为明显[7]。干扰素和核苷类似物虽然抗HBV机制不同，但都可以有效降低HBV-HCC的发生率[8]。对于抗HBV治疗获得持久病毒学应答的乙型肝炎患者，抗HBV治疗可以有效防止HBV-HCC 的发生[9]，其原因可能是合理的抗HBV治疗可降低乙型肝炎患者体内HBV载量，减少HBV-DNA在肝细胞核内的整合机会，从而降低HCC的发生率[10]。长期抗HBV治疗也可延缓乙型肝炎后肝硬化的进展。

2抗HBV治疗药物的种类和选择治疗

按照2010版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，核苷类似物和干扰素是最主要的抗HBV药物。核苷类似物的优点是均为口服制剂，方便、安全，不良反应少，对存在明显肝硬化和肝功能失代偿的HBV患者同样可以使用，但也存在疗程相对不固定、乙型肝炎e抗原血清学转换率低、停药后疗效不够持久、长期应用可产生耐药变异、停药后可能出现病情恶化等缺点。干扰素抗HBV治疗有疗程相对固定，乙型肝炎e抗原血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少的优点；但需要皮下注射给药，不良反应较明显，并且对于肝功能明显受损者有加重肝功能损害的风险，不适合肝功能失代偿者。临床医师应根据自己的专业知识和临床经验，在综合考虑患者具体病情、个人意愿及现有医疗资源的基础上，以现有的诊疗指南和专家共识为框架，制订个体化的抗HBV治疗方案。

3HBV-HCC治疗期间联合抗HBV治疗对HBV激活的预防作用

HBV再激活的概念由来已久，但至今尚无统一标准，目前常以HBV-DNA的变化作为依据，以HBV-DNA水平上升超过10倍，且同时排除其他影响因素，即可诊断为HBV再激活[11]。HBV-DNA是血清中HBV存在和复制的直接标志。以往一般认为，HCC患者的HBV都处于非活跃状态[12]。研究表明，肝切除术、TACE、局部消融治疗、放射治疗和化学治疗都有可能导致HBV的再激活[13-17]。另外，治疗前高HBV载量(HBV-DNA>104copies/mL)以及针对HCC的高强度治疗是HBV再激活的独立危险因素[18]。因此，对于HBV-DNA滴度高的HBV-HCC患者，在进行针对HCC的治疗前应给予抗HBV治疗。2011年我国国家卫生和计划生育委员会(原卫生部)颁发的《原发性肝癌诊疗规范》[1]中明确指出，对于HBV-HCC患者，应特别注意检查和监测HBV-DNA以及肝炎活动情况。如果检查发现HBV复制活跃，必须及时进行抗HBV治疗。

3.1肝脏部分切除联合抗HBV治疗肝切除是治疗HCC的首选方法，但肝切除术可能造成HBV的再激活，其原因尚未明确，一般认为HBV再激活与患者术后免疫力下降有关。肝切除可引起HBV-DNA复制的增强和在激活，围术期抗HBV治疗可以有效预防HBV的再激活[19]。另外，围术期发生HBV再激活的患者，术后肝功能的恢复更慢[13]。而对于HBV-DNA低载量的HCC患者，围术期联合抗HBV治疗，HBV再激活率更低，术后肝功能的恢复更快[19]。由此说明，肝切除术联合抗HBV治疗对防止HBV-HCC患者HBV再激活、促进术后肝功能的恢复有重要意义。

3.2局部消融联合抗HBV治疗HCC的局部消融手段主要包括射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融、冷冻治疗等,其中RFA是HCC微创治疗的代表性治疗方式[1]。Dan等[14]发现，RFA治疗后HBV可发生再激活，发生率为5.6%，其中同时接受抗HBV治疗者再激活率为0%，而单纯RFA组病毒再激活率为7.6%，两组HBV再激活率比较差异有统计学意义。彭齐荣等[20]发现，对于HBV-DNA阳性HCC患者，拉米夫定联合微波消融治疗组治疗1周和4周后HBV-DNA 定量和丙氨酸转氨酶水平均显著低于单用微波消融治疗组，表明微波消融联合抗病毒治疗可抑制HBV复制，减轻肝脏炎症，保护患者肝功能。

3.3TACE联合抗HBV治疗TACE已成为当前不能手术切除的HCC的首选治疗方法。但TACE治疗也可能导致HBV-HCC患者HBV的再激活[15],其原因可能在于化疗药物引起患者机体免疫力下降和肝功能的损害，从而激发患者体内HBV的复制[21]。Peng等[15]发现，TACE治疗会增加乙型肝炎表面抗原阴性而核心抗体阳性的HCC患者的HBV再激活风险。相关研究[22-23]表明，TACE联合拉米夫定、阿德福韦酯抗HBV治疗均可有效预防HBV-HCC患者TACE术后HBV再激活，促进TACE术后肝功能的恢复，减少TACE术后并发症的发生。

3.4放疗联合抗HBV治疗既往由于HCC对放疗效果较差，且肝脏组织对放疗的耐受性差，放疗在HCC的治疗中较少应用。20世纪90年代中期以后，随着现代精确放疗技术的迅速发展，放疗也逐渐成为不能手术切除的HCC的一种治疗手段，但放疗也可能导致HBV-HCC患者HBV再激活。庄见齐[24]发现对于HBV-HCC患者，放疗联合替比夫定抗病毒治疗组HBV再激活率为0%(0/30),而单纯放疗组再激活率为29%(10/34),两组比较差异有统计学意义，表明放疗联合抗HBV治疗可有效防止放疗后HBV的再激活。Kim等[16]用三维适形放疗联合拉米夫定抗病毒治疗与单纯放疗相比，亦得出相似结论。Cheng等[25]研究发现，放疗联合抗HBV治疗可以提高肝组织对放疗的耐受性，减轻肝脏放射毒性反应引起的肝功能损害，降低放射性肝病的发生率。

3.5化疗联合抗HBV治疗化疗是治疗肿瘤的经典治疗手段，20世纪50年代即开始用于治疗HCC。化疗可能导致HBV的再激活，其发生机制可能是化疗药物的细胞毒性改变了细胞的免疫状态，使HBV出现免疫逃逸而迅速复制[26]。化疗前HBV-DNA>104copies/mL是HBV-HCC患者HBV再激活的独立危险因素[27]。化疗联合抗HBV治疗可显著降低HBV再激活的危险[17]。因此，推荐所有准备进行化疗的HCC患者，化疗前应常规筛查HBV，对于乙型肝炎表面抗原阳性者建议联合抗HBV治疗，对于乙型肝炎表面抗原阴性而乙型肝炎核心抗体阳性者，化疗后建议加强监测HBV-DNA，一旦发现HBV再激活，需及时抗HBV治疗。

4HBV-HCC治疗后抗HBV治疗对肿瘤复发和远期生存的影响

HCC治疗后辅助治疗的主要目的是减少肿瘤的复发转移，改善患者的生活质量，提高远期生存率。但即便是作为首选治疗方式的根治性肝切除，其5年复发率仍高达70%[28]，5年生存率仅有37%[29]。研究表明[30-33]，HBV-HCC患者针对肿瘤的治疗结束后给予规范的抗HBV治疗，可以有效减少肿瘤复发、延长患者生存时间。核苷类抗HBV药物可通过改善HBV-HCC患者的肝功能而提高患者的生存率[30]。

4.1肝脏部分切除后的抗HBV治疗HBV高载量是HCC切除术后复发的独立危险因素。多项研究显示[4-6,31]：对于组织分化程度相同的HBV-HCC,更高HBV-DNA载量的HCC表现为更强的组织侵袭性；对于HBV-HCC患者,行根治性肝切除术后的抗HBV治疗,有助于改善肝功能,降低复发率,提高总体生存率[32]。Honda等[33]认为坚持服用拉米夫定抗HBV治疗能显著改善HBV-HCC术后患者肝功能，减少肝切除术后的肿瘤复发。另外，大剂量干扰素对于HBV-HCC根治性除术后的复发和转移也具有抑制作用[34]；对于晚期HBV-HCC患者，肝癌切除术后加用干扰素治疗可显著提高生存率[35]。

4.2局部消融后的抗HBV治疗高HBV-DNA载量(>104copies/mL)是HBV-HCC患者RFA后复发的独立危险因素[36]。Lin等[37]提出，对于HBV-HCC患者干扰素治疗可以显著降低RFA后1年和10年的复发率。对于HBV-DNA阳性的HCC患者，消融治疗后给予抗HBV治疗，可有效抑制HBV复制，减轻肝脏炎症，保护患者肝功能，最终提高HBV-HCC 患者的生存时间。

4.3TACE后的抗HBV治疗TACE术后给予阿德福韦酯或拉米夫定抗HBV治疗可有效抑制HBV-HCC患者的HBV、降低肝内肿瘤转移率，延长患者生存时间，提高患者生活质量[21]。鲁荣华等[38]发现，TACE术后给予恩替卡韦抗HBV治疗可以降低血清HBV-DNA水平，改善患者肝功能，并且延长患者生存期。对于晚期HBV-HCC患者，TACE+干扰素组1年、2年肝内肿瘤转移率为16.1%、38.7%，1年、2年生存率分别为83.9%和74.2%，单用TACE组1年、2年肝内肿瘤转移率为29.0%、61.3%，1年、2年生存率分别为61.3%和38.7%，两组肿瘤肝内转移率和生存率比较差异均有统计学意义，即TACE术后给予干扰素抗HBV治疗有利于降低肝内转移风险和延长生存时间[39]。

4.4放疗、全身化疗后的抗HBV治疗对于HBV-HCC患者，实行放化疗后进行抗HBV治疗，对患者的远期生存等指标有何影响，中外文献均鲜有报道。究其原因，一方面因为对HCC进行放疗和全身化疗并非经典的肝癌治疗手段；另一方面，放疗和全身化疗主要针对晚期HCC患者，由于放疗对HCC的敏感性相当于低分化鳞癌，优选的化疗方案对HCC的有效率只有20%左右，且晚期HCC的自然病程一般只有3～6个月。所以，对于HBV-HCC患者，放化疗后维持抗HBV治疗对生存期等指标的影响还有待于大样本、高质量的随机对照试验进一步探明。

5肝移植联合抗HBV治疗

一般认为,对于合并肝硬化、肝功能失代偿(Child-Pugh C级)的局限性HCC，如果符合移植条件(各个组织有各自的移植标准)，应该首选肝移植术[1]。临床观察发现，HBV-HCC患者肝移植术后如无抗HBV治疗，其HBV再激活率高达80%，其原因可能是由于大剂量、长期的激素和免疫抑制剂的应用使机体免疫功能受到抑制，HBV出现免疫逃逸而复制能力增强[40]；如肝移植术前后使用拉米夫定抗HBV治疗，其HBV再激活率可下降至3.8%～17.5%[41]。肝移植术后HBV再激活可增加移植失败的风险和术后复发率，降低患者的生存率。对于拟进行肝移植术的HBV-HCC患者，术前应常规检测HBV情况，如果术前HBV-DNA阳性，建议术前1～3个月开始应用高强度低耐药的抗HBV药物进行治疗，以期尽快降低HBV-DNA载量，术后需长期应用抗HBV药物来预防HBV的再激活[42]。因此，肝移植联合抗HBV治疗是改善HBV-HCC患者移植预后的重要措施。

6HBV-HCC抗HBV治疗目前达成的共识

对于HBV-HCC的抗HBV治疗，长期以来一直参照国内外的慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南或共识进行。然而，慢性乙型肝炎发展到HCC阶段，其病情严重程度、预后情况和治疗要点均与普通的慢性乙型肝炎有所不同。随着对HCC的诊断治疗的认识不断深入，制订针对HBV-HCC的抗HBV治疗指南或共识逐渐被提上日程。2013年1月，由中华医学会肝病学分会肝癌学组制订的《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》[43]对HBV-HCC的抗HBV治疗进行了系统全面的阐述，内容包括HBV-HCC抗HBV治疗的总体目标、HBV-HCC核苷类药物和干扰素抗HBV治疗的应用建议、防止针对HCC的治疗(肝切除术、TACE，放疗和系统化疗)引起的HBV再激活以及针对发生抗HBV治疗后耐药的处理等。HBV-HCC的抗HBV治疗专家建议的提出，不仅明确了抗HBV治疗在HBV-HCC治疗中的重要地位，也为今后更加规范和合理地开展HBV-HCC的抗HBV治疗指明了方向。

7HBV-HCC抗HBV治疗存在的问题和展望

虽然随着对HCC的诊断治疗的认识不断深入，HBV-HCC的抗HBV治疗取得了实质性的进展，但在HBV-HCC患者抗病毒治疗的领域尚存在很多问题有待阐明，如HBV的复制与 HCC的复发是否存在因果关系尚未能明确、干扰素对HBV-HCC 的长期无复发生存率是否有影响尚存有争议、如何提高有肝硬化背景的HBV-HCC患者应用干扰素的耐受性和安全性、联合应用干扰素和核苷类似物抗HBV治疗是否比单用干扰素或核苷类似物更为有效等，这些问题均有待进一步研究，并期待具备更高循证医学证据的研究结果来证实。

8小结

抗HBV治疗不仅可以有效防止针对HCC的各种治疗引起的HBV再激活，促进治疗后患者肝功能的恢复和减少治疗相关并发症的发生，而且HBV-HCC针对HCC治疗后坚持长期抗HBV治疗可有效抑制HBV、延缓肝硬化的进展和肝功能的失代偿，降低HCC复发率和转移率，最终延长患者的生存时间，改善生活质量。抗HBV治疗作为HBV-HCC最基本的病因治疗，在HCC的诊断治疗过程中应该引起足够的重视，负责HCC诊治的医师在HBV-HCC的诊治过程中，应该严格按照现有的抗HBV治疗指南和共识实施抗HBV治疗，通过综合治疗手段，多方面调整和维护患者的肝功能，最大限度地改善HCC患者的预后[43]。

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The Current Situation of Antiviral Therapy for Hepatitis B Virus-related Hepatocellular CarcinomaYUANBao-hong,ZHONGJian-hong,YUANWei-ping.(DepartmentofHepatobiliarySurgery,AffiliatedTumorHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Abstract:Hepatitis B virus(HBV) is the main cause of hepatocellular carcinoma(HCC) in China.High HBV load is an important factor affecting the occurrence,development and prognosis of HCC.Since these treatments aiming at hepatic tumor have the potential to reactivate HBV,combination of antiviral therapy at the same time is conducive to restrain HBV reactivation,promote liver function recovery and reduce complication.Persistent antiviral therapy after finishing the treatment aiming at HCC is conducive to restrain HBV replication,reduce HCC relapse and transfer,prolong survival time and improve the quality of life.As the most fundamental treatment for HBV related HCC,antiviral therapy has great significance for the treatments of HCC.

Key words:Hepatocellular carcinoma; Hepatitis B virus; Antiviral therapy

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-01-08编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.022

中图分类号：R735.7； R730.55

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2552-04