肺动脉高压关键的发病机制：肺血管内皮损伤的研究进展

王清华(综述)，窦常胜(审校)

(皖南医学院弋矶山医院儿科，安徽 芜湖 241000)



肺动脉高压关键的发病机制：肺血管内皮损伤的研究进展

王清华△(综述)，窦常胜※(审校)

(皖南医学院弋矶山医院儿科，安徽 芜湖 241000)

摘要：肺动脉高压(PAH)可以是独立存在的一种疾病,又可以是多种疾病进展过程中的一个阶段；是一种以血管重构为主要病理变化的疾病,表现为肺小血管增殖、重构及原位血栓形成等。其发病机制复杂，至今尚未明了。近年来研究表明，血管内皮损伤在PAH形成过程中扮演了重要的角色。现就近年来国内外有关PAH血管内皮损伤方面的研究予以综述。

关键词：肺动脉高压；内皮损伤；发病机制

肺动脉高压(pulmonary hypertention，PAH)是指由不同病因导致的以肺动脉压力升高为特点的一组病理生理综合征。目前PAH的定义仍然采用1987年美国国立卫生研究院的标准,即右心导管测得的平均肺动脉压力在静息状态下>25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),运动状态下>30 mmHg。至今PAH发病机制尚不清楚。近年来越来越多的研究表明，肺血管内皮损伤后可合成和分泌多种细胞因子、生长因子，使维持血管正常发育和生长的平衡被打乱；另一方面内皮功能破坏使一些生长因子进入内皮下，激活内源性血管弹力酶和细胞外基质中生长因子等，导致内膜增厚和外膜纤维化,引起肺血管结构重构[1]，最终发生PAH。现就近年来PAH血管内及损伤方面的研究进展予以综述。

1内皮生长因子异常

1.1血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)VEGF具有促进内皮细胞增殖、诱导血管生成等功能，其功能失调可以影响内皮细胞的增殖和凋亡,在对40例系统性硬化症引起的PAH患者和13例健康受试者的血清VEGF水平测试结果显示，前者的血清VEGF水平大于后者(352 U/L比240 U/L)[2]。另外，Yoshida等[3]将野百合碱注入大鼠体内作为模型组，4周后检测肺动脉压力及VEGF水平；收获同源供体大鼠的骨髓单个核细胞静脉注射到4周后模型组大鼠，再次测定肺动脉压力和其内侧厚度,观察VEGF及其受体在大鼠中的表达，结果显示模型组肺动脉压增加，VEGF表达显著提高；实验组肺动脉压下降，血管厚度也明显变薄，同时VEGF表达开始减少。由此推论，同源骨髓单核细胞移植可改善经野百合碱诱导产生PAH大鼠的VEGF水平表达的下降,内皮细胞增殖受限，肺动脉压下降，有利于肺血管重构。提示，VEGF及其受体可能是治疗PAH潜在的靶点。

1.2成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)Izikki等[4]发现，PAH患者的肺血管内皮细胞中的FGF2水平明显高于正常人；用干扰小RNA的方法减低PAH患者肺血管内皮细胞的FGF2水平，可使肺动脉平滑肌增殖效应降低60%，而正常对照组只降低10%。另一项研究表明，在特发性PAH患者的肺血管内皮细胞中，FGF2过度表达改变了内皮细胞的表型，并通过激活一系列信号转导途径，促进细胞增殖，抑制内皮细胞的凋亡[5]，进而促进肺动脉平滑肌细胞的增殖,最终引起肺动脉狭窄。

1.3生长分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)GDF-15是一种炎性应激因子，具体机制尚不清楚。有研究对特发性肺动脉高血压患者的肺组织标本的GDF-15表达水平进行了检测，结果显示患者的肺组织中GDF-15表达较正常人明显增加[6]，推测GDF-15大量表达引起肺血管发生丛状病变，进而导致其狭窄。Meadows等[7]为了研究GDF-15水平与系统性硬化症患者的肺动脉压之间的关系,将患者分为系统性硬化症PAH组(n=30)、无PAH组(n=24)、正常健康人组(n=13)，测定GDF-15水平，结果显示PAH组患者血浆中GDF-15水平较无PAH组显著提高；与正常健康组比较，GDF-15水平也显著提高，差异均有统计学意义。由此推论，GDF-15可能是一种与系统性硬化症相关的，对PAH患者有意义的生物标志物。

2凝血相关因子异常

2.1血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)Ibe等[8]模拟在低氧环境子宫中生长的胎儿，将牛肺动脉和静脉平滑肌细胞分别暴露在常氧和缺氧状态下，然后放入胎牛血清中培养24 h，经观察发现，缺氧组的PAF水平显著增加，且其表达的蛋白也明显增多，并引起内皮细胞大量增殖。另有Bixby等[9]通过研究慢性高原缺氧状态下与海拔为海平面的胎羊，培养两者的肺部平滑肌细胞，发现缺氧状态下胎羊的肺血管内壁显著增厚，与对照组比较差异有统计学意义，且PAF也明显增加。这些研究表明，绵羊胎儿暴露于缺氧状态下将导致PAF合成，进而PAF受体介导的肺动脉压显著升高。推测，PAF受体蛋白表达增高和PAH及肺血管重构密切相关。

2.2冯·维勒布兰德因子(von Willebrand factor，vWF)vWF是一种糖蛋白，参与凝血和血小板黏附过程，是血管内皮细胞损伤的标志物之一。在缺氧等因素存在下，肺血管内皮细胞损伤，合成分泌vWF增加，导致血小板黏附，使其释放5-羟色胺等缩血管物质，利于原位血栓形成。Kawut等[10]研究发现，PAH患者的vWF水平较正常人明显升高，且特发性PAH患者中还要高于其他病因导致的PAH(如先天性心脏病)，两组vWF水平的差异有统计学意义。另有Barnes等[11]通过观察多例不同vWF水平的PAH患者，发现vWF水平越高，肺动脉压力越高，利用某些药物控制vWF水平，促进内皮稳定，改善预后可能是PAH潜在的治疗方法。

3某些炎性反应因子

3.15-羟色胺5-羟色胺是一种生物胺。目前比较明确的是其通过与5-羟色胺受体或转运体结合诱发平滑肌细胞收缩增殖。Kirillova等[12]检测12例PAH患者与7例健康人的5-羟色胺水平，发现前者的血浆5-羟色胺水平比后者高4倍以上，统计分析发现前者血浆中5-羟色胺水平和PAH严重程度之间的相关性较高(r=0.4)，血浆中5-羟色胺水平越高，肺动脉压越高，同时疾病程度就越严重。由此提出,可以应用5-羟色胺受体拮抗剂来防止PAH的发展。Shah等[13]的研究也证实,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可延缓PAH的发展,甚至可以逆转。

3.2白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)IL-6是一种炎性反应调节因子，在血管疾病(如急性冠状动脉综合征、PAH)中起着重要的病理生理学作用[14]。Savale等[15]将IL-6缺陷型和野生型小鼠低氧暴露2周，发现野生型小鼠2周后右心室收缩压升高，右心肥大，IL-6转录基因增加，其表达的蛋白水平也增加；而缺陷型小鼠表现出相对较少的IL-6炎性细胞聚集在肺部，这些数据表明，IL-6可能参与缺氧诱导的肺部炎性反应和肺血管重构过程。又有研究显示，无需低氧诱导，仅IL-6的过度表达即可导致小鼠PAH的形成[16]。剔除IL-6基因将IL-6缺失的野生型小鼠暴露于低氧环境中，炎性反应明显减少，血管重构现象减轻，肺动脉压力升高不明显，右心室压力基本正常[15]。

3.3IL-13IL-13是一种组织调节因子,具体作用尚不明确。有研究将来自特发性PAH患者的肺组织、平滑肌细胞以及野百合碱诱导下的肺高血压啮齿动物的肺组织,采用一系列技术检测IL-13及其受体的表达和定位，结果在特发性PAH患者和两只特发性PAH动物模型中观察到,IL-13通过信号转导及转录激活因子3和6的信号，抑制肺动脉平滑肌细胞增殖，并抑制其进一步生产，这表明IL-13通过控制平滑肌细胞的生长，调节内皮素的生成。异位表达IL-13受体α2基因导致IL-13的部分损失，进而使平滑肌细胞增长减弱，抑制内皮素1产生。推论:特发性PAH时,IL-13受体表达调节异常可能是导致病理性血管重构相关的平滑肌肥厚的发病机制之一[17]。

4目前机制尚未明确的因子

4.1低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)有报道称[18]，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)相关蛋白诱导活性氧类，进而导致内皮细胞功能障碍及相关血管损伤。在这项研究中，Mermis等[18]具体探讨了HIV蛋白诱导的氧化应激过程是否会产生HIF-α和血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)及引起PAH。他们选取4～5个月的由HIV转基因的大鼠(肺部被评定为PAH)，采用特定方法测定HIF-α/PDGF-BB的表达。结果表明，HIV感染的大鼠，其肺血管内皮细胞增多，右心室增大，且HIF-α和PDGF的表达增加。提示病毒蛋白诱导的氧化应激导致HIF-α上调，可能是导致HIV-PAH发生、发展的机制之一。

4.2转化生长因子β1(connective tissue growth factor，TGF-β1)TGF-β1由多肽生长因子亚家族组成，在细胞的增殖、分化等方面起着重要作用，可以调节VEGF、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)等。有研究发现[19]，TGF-β1可以促使细胞增生、肥大，同时刺激其他生长因子产生，从而促进肺血管重构过程。为了评估TGF-β1和CTGF在PAH发病机制中的作用，朱蓉等[20]将20只雄性大鼠随机平均分为两组：一个假手术组(对照组)和右全肺切除组(手术组)，采用免疫组织化学等方法测得平均肺动脉压，血管形态学、右心室肥厚指数及肺组织中TGF-β1和CTGF蛋白表达。结果，与对照组相比，手术组大鼠平均肺动脉压和右心室肥厚指数显著增加。免疫组织化学结果显示，手术组的TGF-β1和CTGF与对照组相比，差异有统计学意义。单项电泳蛋白质印迹分析表明，手术组TGF-β1蛋白水平较对照组显著增加。推论TGF-β1和CTGF水平的增加会最终引起肺动脉压力增加。

4.3CTGFCTGF是一种多功能蛋白质，在组织发育和重构中起着重要作用。Alapati等[21]将新生大鼠分为支气管、肺部发育不良组和对照组，暴露于90%氧14 d后，测定肺尸检标本中肺组织的CTGF水平。结果表明，发育不良组肺组织的CTGF表达增加，推测可能是CTGF激活了β联蛋白信号系统，进而干扰了肺泡和血管发育。CTGF过度表达是否会引起支气管、肺部发育不良？通过用CTGF抗体对发育不良组进行预处理，观察到β联蛋白信号通路被抑制，病理显示肺组织重塑减轻，内皮细胞增殖减少。这些数据表明，CTGF-β联蛋白信号在发育不良组的形成中起着重要作用。CTGF抗体治疗可能会提供一个新的治疗策略。为进一步探讨CTGF的作用，Chen等[22]建立了经过强力霉素诱导后，CTGF在肺泡Ⅱ型上皮细胞、表面活性蛋白C启动子控制下的过度表达的基因小鼠模型。发现新生小鼠的CTGF过度表达造成中性粒细胞浸润，干扰肺泡和血管发育，引起PAH；同时还发现，这些病理变化与整合素连接激酶/合成葡萄糖激酶3β/β联蛋白信号通路的激活有关。

5小结

PAH是由不同原因引起的具有相似的临床和病理生理特征的疾病，发病机制尚未明确，但肺血管内皮损伤在PAH的发生、发展中起着重要作用。随着对肺血管内皮及其功能障碍的更深研究，期望获得更简便、更有效地改善血管内皮功能的方法，从而更有效地指导PAH的防治，降低PAH的病死率，提高患者的生活质量，改善其预后。

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Critical Pathogenesis of Pulmonary Hypertension:Research Progress on Pulmonary Vascular Endothelial InjuryWANGQing-hua，DOUChang-sheng.(DepartmentofPaediatrics,YijishanHospitalAffiliatedtoWannanMedicalCollege,Wuhu241000,China)

Abstract:Pulmonary hypertension (PAH) is a disease that can exist independently,and it can also be a stage in the progression of various diseases.The main pathological change of PAH is vascular remodeling,manifested as pulmonary vascular proliferation,remodeling and in situ thrombosis,etc.Its pathogenesis is complex and has not yet understood.In recent years,studies have shown that endothelial injury plays an important role in the process of pulmonary hypertension.Here is to make a review of the recent progress in the study of pulmonary hypertension vascular endothelial injury worldwide.

Key words：Pulmonary hypertension； Endothelial injury； Pathogenesis

收稿日期：2014-01-13修回日期：2014-05-23编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.004

中图分类号：R562

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)02-0202-03