螺内酯在75岁以上老年收缩性心力衰竭患者中应用的安全性研究

戴士鹏 马增才 张建刚 徐泽升

醛固酮受体拮抗剂可减少伴有左室射血分数减低的心功能Ⅱ～Ⅳ级慢性心力衰竭(chronical heart failure，CHF)患者的住院率和死亡率［1-2］。我国的慢性心力衰竭指南推荐这一药物在CHF治疗中的应用［3］。虽然醛固酮受体拮抗剂的益处被多个大型临床随机、对照试验所证实且被治疗指南所推荐，但仅有一小部分适合应用醛固酮受体拮抗剂治疗的CHF患者应用了这种药物［4-5］，≥75岁老年CHF患者中这一药物应用的比例更低，其主要原因是临床医生对醛固酮受体拮抗剂的主要不良反应——高钾血症和肾功能不全存有担心。本研究对门诊≥75岁老年CHF患者应用醛固酮受体拮抗剂——螺内酯治疗后高钾血症和肾功能不全的发生情况报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2011年12月至2013年6月门诊慢性心力衰竭患者219例，年龄75～99岁，平均(81.9±6.4)岁，其中女68例，男151例。入选标准:(1)患者年龄≥75岁;(2)病因为缺血性、高血压和扩张型心肌病的患者;(3)心脏超声示:左室射血分数＜45%;(4)纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级。排除标准:(1)3月内使用过醛固酮受体拮抗剂＞1周;(2)1月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠脉介入治疗或冠脉搭桥的患者;(3)血钾＞5.0 mmol/L者;(4)血肌酐＞2.5 mg/dl(220 μmol/L)者;(5)预期存活时间＜1年。

1.2 研究方法所有符合入选和排除标准的患者通过随机数字表的方法被随机分为螺内酯组和对照组。螺内酯组起始给予螺内酯20 mg/d口服，用药4周后，如血钾＜4.0 mmol/L且肾功能稳定，可增加螺内酯用量至40 mg/d。如监测期间血钾5.0～5.5mmol/L，减螺内酯用量为20 mg隔日1次。我们根据RALES试验推荐的血钾和肾功能监测方法对患者进行检测［1］:治疗后1周、1月及随后的每3月监测1次，共监测1年。如螺内酯剂量调整或临床和其他药物的改变可能影响血钾或肾功能，应在出现变化后72 h监测血钾和肾功能。

记录所有患者年龄、性别、心功能分级、有无糖尿病、基线血钾、肌酐和心血管药物治疗情况。记录并计算随访1年期间高钾血症(血钾≥5.5 mmol/L)和严重高钾血症(血钾≥6.0 mmol/L)的发生率，血肌酐较基线增长≥50%的发生率，乳房发育或乳房疼痛的发生率和低钾血症(血钾＜3.5 mmol/L)的发生率。

螺内酯停用的指征:(1)血钾≥5.5 mmol/L。(2)血肌酐较上次化验增长＞50%。(3)患者出现不能耐受的乳房发育或乳房疼痛。(4)其他原因导致螺内酯不能耐受。

最终对用药情况进行统计时为了容易评估血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors ACEI)的剂量，每个病人的ACEI剂量通过ACC/AHA心衰指南中建立的指定相等的每种ACEI推荐的每日最大剂量转换成与它相等的卡托普利的毫克数，即150 mg卡托普利估计与40 mg依那普利、40 mg福辛普利、40 mg赖诺普利、40 mg喹那普利、10 mg雷米普利相等;每种β受体阻滞剂推荐的每日最大剂量转换成与它相等的美托洛尔的毫克数，即150 mg美托洛尔估计与40 mg卡维地洛、10 mg比索洛尔相等。

1.3 统计学处理所用数据输入SPSS 16.0统计软件包进行统计，计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，组内治疗前后比较用配对t检验;计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2011年12 月至2013年6月共有219例患者入选，其中螺内酯组8例，对照组6例因未能按时随访以失防计，实际205例患者完成12月随访。

2.1 2组基线情况比较2组在年龄、性别、心功能分级、合并糖尿病的率及基线血钾、血肌酐、心血管用药比率及剂量方面，差异均无统计学意义(P均＞0.05)。见表1。

表1 2组基线情况比较

2.2 螺内酯用量及不良反应螺内酯组螺内酯应用的平均剂量为(22.78±9.33)mg。1年治疗后螺内酯组血钾平均增长0.43 mmol/L，血肌酐平均增长0.14 mg/dl，对照组分别为-0.12 mmol/L，0.09 mg/dl，2组比较，血钾、血肌酐增长值有统计学差异(P＜0.05)。

螺内酯组23例(22.1%)患者因不能耐受螺内酯治疗而停用，其中12例(11.5%)患者因高钾血症而停用，与对照组比较，有统计学差异(P＜0.05)。螺内酯组中7例(6.7%)患者因血肌酐增长＞50%而停用，3例患者因乳房发育或乳房疼痛而停用，1例患者因反复腹泻不能耐受螺内酯而停用，但与对照组比较差异均无统计学意义。见表2。

螺内酯组发生严重高钾血症4例，无因高钾血症而死亡者。研究中没有患者因肾功能不全而透析。发生低钾血症者螺内酯组4例(3.8%)，对照组13例(12.9%)，2组比较有统计学差异(P＜0.05)。见表2。

表2 2组高钾血症及不良反应发生情况比较(n，%)

3 讨论

在我们的研究中，门诊老年患者螺内酯的停药率为21.2%。其中高钾血症(11.5%)和肾功能恶化(6.7%)是导致停药的主要原因。4例患者(3.8%)发生严重高钾血症(血钾≥6.0 mmol/L)，但没有因严重高钾血症而导致的死亡，没有患者因肾功能恶化而需要透析治疗。

高钾血症的发生率在应用醛固酮受体拮抗剂治疗CHF的临床试验的发生率为2%～11.8%［1-2，6-8］。不同试验对高钾血症的定义不同，其发生率也就不同。RALES试验是第一个大规模随机、对照临床试验用于评估螺内酯对心功能Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭预后的影响，定义高钾血症为血钾≥6.0 mmol/L，其高钾血症发生率为2%。而EMPHASIS-HF试验［2］是另一大规模的随机、对照临床试验，其定义高钾血症为血钾＞5.5 mmol/L，其高钾血症的发生率为11.8%。但需要指出的是这2个大型临床试验均没有因高钾血症而导致的死亡。但有研究认为RALES试验公布后因高钾血症而住院或死亡的患者明显增加［9］。既往研究证实年龄是心力衰竭患者并发高钾血症的独立危险因素。临床医生由于担心≥75岁老年心力衰竭患者高钾血症的发生，往往不应用螺内酯治疗，本研究证实对门诊≥75岁老年心力衰竭患者小剂量应用螺内酯［平均(22.78±9.33)mg］，高钾血症的发生率为11.5%，与EMPHASIS-HF试验相当。且同样没有因高钾血症而导致的死亡。

虽然高钾血症是醛固酮受体拮抗剂治疗心力衰竭时所讨论的主要方面，但是低钾血症在临床上同样重要，几个研究发现心力衰竭患者低钾血症的发生与死亡率增加密切相关［10］，本研究证实≥75岁老年心力衰竭患者加用螺内酯后低钾血症的发生较对照组明显降低(3.8%比12.9%)。

血肌酐的改变在以醛固酮受体拮抗剂为主的治疗心力衰竭的临床试验中是相对小的。RALES试验血肌酐增长0.05～0.1 mg/dl。EMPHASIS-HF试验增长(0.09±0.37)mg/dl。在我们的研究中血肌酐平均增长0.14 mg/dl，较对照组增长明显，但与对照组相比，因血肌酐增长＞50%而停药的患者并没有显著增多，且没有因肾功能不全而需要透析的患者。

螺内酯是非选择的醛固酮受体拮抗剂，它结合雄激素受体的位点，使循环中自由的男性荷尔蒙、孕酮、雄甾烯二酮增多，转而增加雄性激素对乳腺组织的影响导致男性乳房发育、乳房疼痛。螺内酯介导的乳房发育或乳房疼痛与剂量相关，RALES试验中螺内酯组乳房发育或乳房疼痛的发生率为10%，对照组为1%。本研究中乳房发育或乳房疼痛的发生率为2.9%，较既往研究低，考虑可能与螺内酯用量较小，≥75岁老年患者对乳房发育或乳房疼痛的敏感性差有关。

本研究中1例患者因腹泻而停用螺内酯。螺内酯治疗中腹泻的发生可能与螺内酯抑制胃肠道Na+-K+的交换有关。

本研究尚有一些不足，如作为药物不良反应的发现研究，本研究的病例数相对较小;试验中的患者接受了较实际门诊患者更加严格的监测(包括血液监测);随着年龄的增长，≥75岁患者血肌酐水平往往不能完全反映患者真正的肾功能情况，这时肾小球滤过率更能反映患者真正的肾功能，EMPHASIS-HF试验即选择了肾小球滤过率作为评价肾功能的指标，但在临床实践中很少心血管临床医生应用肾小球滤过率评价肾功能，为了更接近临床实际我们选择了血肌酐作为评估肾功能的指标。虽有众多不足，但我们的研究证实了门诊≥75岁老年患者在严格监测血钾和肾功能的情况下，应用小剂量的螺内酯是安全的，且显著减少低钾血症的发生。

［1］Pitt B，Zannad F，Remme WJ，et al.The effect of spirono-lactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators［J］.N Engl J Med，1999，341(1):709-717.

［2］Zannad F，McMurray JJ，Krum H，et al.EMPHASIS-HF Study Group.Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms［J］.N Engl J Med，2011，364(6):11-21.

［3］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014［J］.中华心血管病杂志，2014，42(1):98-122.

［4］Albert NM，Yancy CW，Liang L，et al.Use of aldosterone antagonists in heart failure［J］.JAMA，2009，302(10):1658-1665.

［5］Fonarow GC，Yancy CW，Albert NM，et al.Heart failure care in the outpatient cardiology practice setting:findings from IMPROVE-HF［J］.Circ Heart Fail，2008，135(1):98-106.

［6］Pitt B，Remme W，Zannad F，et al.Eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study investigators.Eplerenone，a selective aldosterone blocker，in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction［J］.N Engl J Med，2003，348(21):1309-1321.

［7］戴士鹏，李瑞霞，张建刚，等.螺内酯对老年收缩性心力衰竭患者心室重构和安全性研究［J］.实用老年医学，2013，27(8):666-669.

［8］魏梅，刘永升，刘慧颖，等.螺内酯对慢性心力衰竭患者心率变异性及左室重构的影响［J］.实用老年医学，2012，26(4):317-322.

［9］Juurlink DN，Mamdani MM，Lee DS，et al.Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone E-valuation Study［J］.N Engl J Med，2004，351(6):543-551.

［10］Bowling CB，Pitt B，Ahmed MI，et al.Hypokalemia and outcomes in patients with chronic heart failure and chronic kidney disease:findings from propensity-matched studies［J］.Circ Heart Fail，2010，3(2):253-260.