血清白细胞介素-33检测对类风湿关节炎肺间质病变的价值探讨

陈波

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以关节组织慢性炎症为主要表现的自身免疫病［1-2］，关节外的脏器也常常受累。肺有丰富的结缔组织和血液供应，肺间质病变(interstitial lung disease，ILD)是RA患者常发生的肺部病变，ILD晚期可因肺纤维化、呼吸衰竭导致预后不佳，是RA患者的死因之一［3］。

RA合并ILD(RA-ILD)的发生涉及细胞、细胞因子及细胞外基质等因素间的相互作用。随着对细胞因子研究的深入，细胞因子抑制剂如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和IL-6抑制剂在RA的治疗中取得了成功，进一步提示细胞因子在RA的发病中起重要作用。IL-33是2005年新发现的IL-1家族的细胞因子［4］，人IL-33组成性表达于多种组织的平滑肌细胞和支气管、小气道的上皮细胞中。研究证明IL-33可参与炎症和免疫反应，主要通过多种细胞因子和趋化因子，也可以通过调节肥大细胞的发育与功能而增强体内的炎症反应。由此推断IL-33可能参与RA发病。近几年研究表明，在一些呼吸系统疾病中IL-33表达水平升高［5］。本研究探讨RA-ILD患者血清IL-33表达水平及肺功能等相关实验室检查指标，以期为RA-ILD患者早期发现提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料病例纳入标准:(1)2011年1月至2013年12月我科门诊及病房收治的RA患者。(2)RA的诊断标准均符合1987年美国风湿病学会(ACR)的分类诊断标准［6］;RA-ILD患者的诊断参照2000年美国胸科协会/欧洲呼吸协会(ATS/ERS)提出的特发性肺间质纤维化(IPF)的临床诊断标准［7］。(3)临床病历资料完整。(4)受试对象已对试验内容知情同意并自愿签署知情同意书。排除标准:(1)曾患肺结核或有结核感染者、支气管扩张、肺气肿、肺源性心脏病、结节病、肺部肿瘤等呼吸系统疾病者;(2)慢性心、肝、肾功能不全者;(3)其他结缔组织病患者;(4)妊娠及准备妊娠患者;(5)长期吸烟者。

共纳入177例RA患者，男43例，女134例，年龄33～75岁，平均(52.9±10.1)岁。其中RA-ILD患者47例，均以肺部高分辨率CT(HRCT)确诊［8］，男11例，女36例，年龄41～75岁，平均(56.3±11.2)岁，病程4～32年，平均(11.6±3.7)年。未合并ILD的RA患者130例，其中男32例，女98例，年龄33～71岁，平均(47.1±10.9)岁，病程2～25年，平均(7.8±2.6)年。2组间的性别比例比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法(1)参加试验者均清晨空腹抽血5 ml，3000 r/min离心5 min分离血清后置于-80℃冰箱冻存，酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血清IL-33水平。(2)肺功能检测指标包括肺活量占预计值百分比(VC%)、用力肺活量占预计值百分比(FVC%)、最大通气量占预计值百分比(MVV%)、1 s用力呼气容积(FEV1%)及一氧化碳弥散量(DLCO);血气分析观察指标包括动脉血氧分压(PaO2)和动脉血二氧化碳分压(PaCO2)。(3)通过免疫比浊法测定C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)水平;通过魏氏法测定红细胞沉降率(ESR);通过ELISA法测定抗环瓜氨酸多肽抗体(ACPA)水平。

1.3 统计学处理应用SPSS 19.0统计软件包进行统计分析，计数资料采用率表示，计量资料采用(¯x±s)表示，组间比较采用两样本t检验;相关变量间比较采用Pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组血清IL-33水平比较RA组和RA-ILD组的血清IL-33水平分别为:(445.3±21.7)pg/ml和(736.5±33.3)pg/ml。与RA组相比，RA-ILD组血清IL-33水平更高，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 2组肺功能及血气分析指标比较与RA患者比较，RA-ILD患者的VC%、FVC%和DLCO均显著降低(P＜0.05)。见表1。RA-ILD组中，39例(占83.0%)表现为弥散性功能下降，30例(占63.8%)为限制性通气障碍，17例(占36.2%)为气道功能受损，7例(占14.9%)为混合性肺功能障碍。RA-ILD组中36例(占76.6%)出现PaO2降低。RA组及RA-ILD组患者pH、PaCO2差异无统计学意义;而RA-ILD组PaO2明显低于RA组(P＜0.05)。见表2。

2.3 2组ESR、CRP、RF和ACPA水平比较RA-ILD组ESR、CRP、RF和ACPA水平明显低于RA组(P均＜0.05)。见表3。

表1 2组患者肺功能检查结果比较(±s)

表1 2组患者肺功能检查结果比较(±s)

注:与RA组比较，*P＜0.05

VC%FVC%MVV%FEV1%DLCO RA组(n=130)92.3±15.695.9±16.988.2±11.392.8±12.488.组别0±15.2 RA-ILD组(n=47)73.4±10.7*84.2±11.4*85.9±9.990.3±9.759.4±11.3*

表2 2组血气分析指标比较(±s)

表2 2组血气分析指标比较(±s)

注:与RA组比较，*P＜0.05

组别pHPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)RA组(n=130)43±4 7.33±0.0685±940±3 RA-ILD组(n=47)7.42±0.0771±8*

表3 2组ESR、CRP、RF和ACPA水平比较(±s)

表3 2组ESR、CRP、RF和ACPA水平比较(±s)

注:与RA组比较，*P＜0.05

组别ESR(mm/h)CRP(mg/L)RF(IU/L)ACPA(RU/mL)RA组(n=130)71.0±15.650.1±16.8368.2±126.3157.8±32.1 RA-ILD组(n=47)43.4±10.2*31.2±11.6*115.9±59.4*107.3±29.6*

2.4 血清IL-33与实验室指标的相关性分析相关性分析显示，血清IL-33水平与RF、ACPA滴度呈正相关(r=0.90，0.61，P＜0.05);IL-33水平与DLCO水平呈负相关(r=-0.77，P＜0.05)。血清IL-33水平与ESR、CRP、MVV%、PaO2无相关性。

3 讨论

ILD患者在早期即可出现弥散功能明显下降，伴随病情进展可出现明显的低氧血症，晚期可出现呼吸衰竭，严重时可危及生命。ILD主要为限制性通气功能障碍，表现为VC%及FVC%降低，随着病情的进展残气量会减少。本研究ILD患者中，39例(占83.0%)表现为弥散功能下降，30例(占63.8%)为限制性通气障碍，17例(占36.2%)为气道功能受损，7例(占14.9%)为混合性肺功能障碍。所以，对初诊的RA患者行常规肺功能及动脉血气分析有助于早期发现RA-ILD［9-10］。

目前，RA-ILD的发病机制仍不明确，早期RA-ILD患者肺脏病理改变是肺泡炎，但在RA-ILD患者中，并非所有的患者均有呼吸系统的临床症状，尤其是早期，RA-ILD的临床漏诊率较高。因此亟需寻找早期即能有助于RA-ILD诊断的相关指标。

近年来IL-1、TNF-α、转化生长因子-β(TGF-β)等细胞因子被认为在RA-ILD发病机制中意义重大［11］。IL-33是IL-1家族的一个新成员，研究发现其具有多种免疫调节效应，主要参与辅助T细胞介导的免疫应答、调节肥大细胞的功能，还能作为一种核因子在胞核内调节基因转录［12-13］。IL-33参与调控包括RA在内的多种慢性炎症及自身免疫性疾病，其对RA的诊断和评估有一定作用，且IL-33可能是RA治疗的新靶点［14］。

有研究表明一些呼吸系统疾病中血清IL-33表达水平升高，但其对ILD的影响及意义目前尚不明确［15］。本研究结果显示，RA组、RA-ILD组的血清IL-33水平显著高于健康对照组，而与RA组相比，RAILD组血清IL-33水平更高，提示血清IL-33可能参与RA的发病过程。本研究同时发现IL-33浓度与RF、ACPA水平及肺功能DLCO有显著相关性，进一步证实了IL-33可能参与了RA及RA-ILD的发病过程。

本研究存在几点不足:(1)本研究的样本量较小，且为单中心研究;(2)在科研设计上属于回顾性研究，难免存在选择性偏倚;(3)因病例数原因未设立单纯ILD组。以上不足对结论的可靠性造成影响，下一步我们将继续累积样本和联手其他单位展开更深入的研究。

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