脓毒症致脓毒性脑病的相关认识

王露　肖广辉

[摘要] 脓毒性脑病是指缺乏中枢神经系统感染的临床或实验室证据，由全身炎症反应引起的弥散性脑功能障碍。脓毒症患者中，脓毒性脑病的发病率和死亡率较高，由于其临床表现和实验室检查缺乏特异性，故常被漏诊。近年来，脓毒症的研究不断在深入，但关于脓毒性脑病的研究和报道却较少，尚缺乏对脓毒性脑病的全面认识，其发病机制、诊断标准、治疗都还在争论中。本文就目前脓毒性脑病的相关认识进行综述。

[关键词] 脓毒症；脓毒性脑病；发病机制；诊断

[中图分类号] R742.8+9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（c）-0194-04

脓毒症是感染所致的全身炎症反应综合征，其进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征。每年欧洲和美国死于脓毒症的人数超过35万，而治疗费用高达250亿美元，这给个人、家庭、社会带来巨大的负担。脓毒性脑病是脓毒症并发症中发病率和病死率较高的疾病之一，目前国内外学者都致力于研究脓毒性脑病，旨在寻找有效的治疗措施。在临床工作中，需要及时认识并判断脓毒性脑病的存在，并及时进行干预，以阻止病情发展，降低脓毒症死亡率。本文就脓毒性脑病的相关认识进行阐述。

1 脓毒性脑病的概念

脓毒症患者常并发脓毒性脑病，而脓毒性脑病会加重病情，导致患者死亡，这是医学中面临的重大问题和挑战。脓毒性脑病是ICU常见脑病之一，有学者提出，对缺乏中枢神经系统感染临床或实验室证据，由全身炎症反应引起的弥散性脑功能障碍称为脓毒性脑病[1]，也有学者将脓毒性脑病称为脓毒症相关性脑病、中毒性脑病[2]。

2 脓毒性脑病的发病率和死亡率

脓毒性脑病在脓毒症中的发病率各文献报道相差甚大，为9%～71%[3]，这可能与目前脓毒性脑病的诊断标准尚未确定，各医师诊断标准不一，临床使用镇静、肌松药物或呼吸机治疗以及患者患有影响脑病判断的其他疾病等综合因素有关。此外，患者可能合并有低血压、呼吸衰竭、陈旧性脑梗死、内分泌代谢异常等疾病，容易使医师忽视脓毒性脑病的诊断，因此其发病率可能高于目前所报道的发病率。Eidelman等[4]的研究显示，脓毒性脑病的死亡率为33%～39%。Young等[5]的研究显示，脓毒性脑病的病死率远高于脓毒症无脑病患者。

3 脓毒性脑病的发病机制

脓毒性脑病的生理过程复杂，至今仍有许多机制未能阐明，目前研究显示，脓毒性脑病可能与以下机制有关[6]。

3.1 白细胞的作用

炎症反应的标志是白细胞浸润、星形胶质细胞和小胶质细胞的激活[7]。研究显示，中性粒细胞的局部浸润增多可加重脑组织损伤，其机制可能为中性粒细胞增多阻塞微血管，导致继发性低灌注，进而释放氧自由基、蛋白水解酶和缩血管物质，使血管通透性增强而引发水肿等[8]。

3.2 细胞因子作用

在脓毒症中，细菌毒素刺激单核/巨噬细胞释放的TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子产生级联效应，导致大量炎症介质过度释放。Moreau M等[9]的研究显示，TNF-α能诱导细胞黏附分子表达，促进白细胞在微血管黏附聚集，使得微血管迟发性低灌注，并对毛细血管产生直接的毒性作用，损伤神经元；此外还可以诱导强效的血管活性物质释放，导致脑血管收缩，局部血管血流量减少，并通过刺激明胶酶B的产生，增加毛细血管通透性，进一步加重血-脑脊液屏障功能障碍，促使脑缺血和水肿发生。IL-1可刺激迷走神经，影响脑干及下丘脑功能，也可刺激室周神经核团如下丘脑、杏仁核等，使之功能紊乱，从而出现乏力、精神认知障碍等症状[7]。

3.3 氨基酸代谢异常

研究显示[8]，脓毒症时，芳香族氨基酸与支链氨基酸比例升高，而脓毒症患者中脑病严重程度与血芳香氨基酸浓度呈正相关， 血芳香族氨基酸与支链氨基酸比例升高可使芳香族氨基酸易于通过血-脑脊液屏障，导致假性神经递质取代正常神经递质而干扰神经细胞功能，从而出现神经、精神症状，产生脑病。

3.4 内皮细胞功能障碍

正常情况下，血管内皮细胞的细胞间没有孔隙，而血-脑脊液屏障依赖内皮细胞连接和功能的完整性将血液与脑组织隔开，而在脓毒性脑病时，内皮细胞功能障碍导致血-脑脊液屏障受到损害。脓毒症患者内皮细胞不同程度受损，可导致微血管血栓形成、毛细血管通透性增加、血管扩张以及低血压等情况，使脑组织缺血、缺氧[10]。

3.5 星形胶质细胞作用

星形胶质细胞是中枢神经系统中起重要支撑和稳定作用的细胞，星形胶质细胞足突给神经元传输营养物质，其病变可导致神经元损伤。星形胶质细胞能维持脑血管内皮血-脑脊液屏障完整，其损伤可导致血-脑脊液屏障受损，出现神经、精神系统障碍[11]。

3.6 小胶质细胞作用

小胶质细胞在中枢神经系统中起免疫监督作用。小神经胶质细胞被活化后具有吞噬、产生炎症因子和抗原呈递巨噬细胞的作用。增多的TNF-α和IL-1β可导致小胶质细胞活化，一方面活化的小胶质细胞可吞噬坏死的细胞碎片等有害物质，造成神经元损伤；另一方面小胶质细胞激活后，可产生炎症反应因子以及C1q、C2、C3、C4等补体，这些物质在中枢神经系统免疫炎症级联反应中起着很重要的作用，可以导致神经元凋亡，促进脑缺血的发生与发展[12]。此外，活化的小神经胶质细胞和中枢神经系统的巨噬细胞均可引起神经刺激物和氧自由基的产生，出现行为学的改变[9]。

3.7 血-脑脊液屏障破坏

内毒素及多种促炎细胞因子能激活脑血管内皮细胞，诱导黏附分子表达。内皮细胞被激活后，一方面会使脑血管紧张度改变、微循环障碍、凝血功能紊乱，导致缺血或出血性损害；另一方面氧气、养分及代谢产物转运功能将受到损害[13]，由金属蛋白诱导的血-脑脊液屏障破坏脓毒症动物模型可表现脑病改变[14]。血-脑脊液屏障破坏可以定位于血管周间隙，并弥漫至整个白质区，也可定位于后叶，与可逆性后部脑病综合征相关[3]。血-脑脊液屏障的破坏促使神经毒性物质通透性增加，导致患者神经功能障碍。血-脑脊液屏障通透性增加可加重局部脑水肿，进而使微循环障碍恶化；同样，微循环缺血、缺氧及大量炎性介质的产生也是内皮细胞和星形胶质细胞功能障碍的重要原因之一，对血-脑脊液屏障开发起促进作用，如此反复则形成恶性循环[15]。

3.8 脑内信号系统的激活

应激条件下，人体自主神经系统、神经内分泌系统和行为结构的反应，实质上是由一系列激活信号所诱发。脑内信号系统有两条通路介导（脑室周围器官和迷走神经），当发生系统炎性反应时，激活信号会向脑内深层次扩散，诱发炎性递质的合成和释放，这样将会影响到星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元，并对神经传导和神经内分泌起调节作用，其作用如果足够强则能转变为病理性反应，继而诱发脑病[13]。

4 临床表现

脓毒性脑病分为早期和晚期脑病2种，前者在多器官衰竭之前出现，后者在多器官衰竭时出现[16]，临床表现为记忆力下降，注意力不集中，定向障碍，易激惹，精神恍惚甚至昏迷等不同程度的认知功能损害[2]。早期脓毒性脑病患者或轻微脑病患者可出现神志状态的波动，行为异常，注意力不集中，而晚期脓毒症脑病患者可出现谵妄，意识状况恶化甚至昏迷。与器质性脑病不同[17]，脓毒性脑病的神经系统表现为对称性，而在肝肾衰竭和内分泌异常导致的脑病中出现的鼻翼样震颤和多发性肌阵挛在脓毒性脑病中并不常见。

5 诊断及诊断方法

目前对脓毒性脑病缺乏高度特异的诊断标准，有学者认为它是一项排除性诊断，首先应排除可引起脑功能障碍的其他疾病或原因，如低血压、外周器官衰竭、低氧血症、癫痫持续状态、颅内器质性病变（如脓肿、血肿）、脑膜炎、渗透压失调、脑梗死、脑出血、中毒及药源性等原因引起的脑功能障碍等，将脓毒症患者存在注意力、记忆力、定向力等不同程度的认知功能损害诊断为脓毒性脑病[18]。有学者在诊断中引入了脑电图（EEG）的标准，研究显示，EEG对脓毒性脑病的诊断较为敏感，即使临床检查神经功能正常也可表现为轻度弥散性可逆性慢波，但EEG缺乏特异性[19]。脓毒性脑病的脑电图改变有2种类型[20]：①大多数患者表现为广泛高波幅或低波幅的θ波或δ波活动，少部分肢体瘫痪患者会出现明显局限性慢活动。②在慢活动基础上会出现尖波、棘波、尖-慢复合波，这些患者常常伴有癫痫发作。此外，影像学对诊断脓毒性脑病亦有帮助[21]。有学者报道1例脓毒性脑病患者的磁共振成像（MRI），冠状切面示极低核梗死和多发微小脓肿，矢状切面示梗死区小血管闭塞及炎症反应，梗死区血管纤维素样坏死、轴索损伤以及巨噬细胞活化；尸解证实双侧基底节区有广泛梗死软化灶，壳核、尾状核和苍白球有轻微变色；光镜下皮层还存在小梗死灶；但此患者CT未见异常[22]。

6 治疗

目前对脓毒性脑病治疗的文献报道较少。由于其病理机制尚不明确，因此治疗仍以控制和恢复脑功能、控制感染为目标。

6.1 控制感染

基本原则：纠正引起感染的异常解剖结构，恢复功能正常，选择合理的抗生素。控制要点：快速处理，选择控制措施应权衡利弊，尽量选择对患者损伤小、治疗效果好、并发症少的方法。

6.2 糖皮质激素的应用

肾上腺皮质激素具有维持细胞膜完整性和稳定性、降低毛细血管通透性、抑制炎症反应和炎症介质释放、保护血-脑脊液屏障、减少组织损伤的作用。

6.3 内环境的稳态

脓毒性脑病患者通常会出现血-脑脊液屏障受损、神经细胞膜受损等病理基础，过多输液则会导致脑细胞肿胀，加重脑水肿，因此临床中需要在维持生理需求的情况下，控制每日输液量及输液速度，且需维持电解质水平，这是因为低血钙、低血镁可导致惊厥发作，加重脑水肿。

6.4 支链氨基酸的应用

早在1978年就有学者报道，给脓毒性脑病患者输注35%支链氨基酸后可纠正血浆氨基酸比例失衡，进而减轻脓毒性脑病的症状[23]。增加血支链氨基酸水平有利于神经介质的产生，能够促进中枢神经系统功能的恢复，如果根据氨基酸代谢异常的机制进行治疗，那么脓毒性脑病患者应用支链氨基酸治疗则可能受益。

此外，试验性针对脓毒性脑病发病机制的治疗措施包括针对炎症反应、血-脑脊液屏障和内皮细胞功能障碍、小胶质细胞和星形胶质细胞功能障碍、脑内信号系统的激活，可逐步应用于临床。

7 小结与展望

脓毒性脑病是脓毒症的常见并发症，具有发病率和病死率高的特点。脓毒性脑病发病机制错综复杂，其再发和持续往往预示着脓毒症并未被完全控制。目前试验性针对脓毒性脑病发病机制的治疗措施包括针对炎症反应、血-脑脊液屏障和内皮细胞功能障碍、小胶质细胞和星形胶质细胞功能障碍、脑内信号系统的激活，如果能应用于临床脓毒性脑病患者，将降低脓毒性脑病的病死率。临床上如能充分认识脓毒性脑病的发生及发展，并予以治疗，则可以很大程度地降低脓毒症患者的病死率。

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