化学前沿 (2014年6月发布）

汤森路透

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化学前沿 (2014年6月发布）

汤森路透

“化学前沿”通过化学家的视角，揭示了生物医药研究领域内新的理念和成就。报告中的见解和信息来自汤森路透Integrity数据库。该数据库整合了生物学、化学和药理学信息。2014年6月发布的报告包括有机合成路线展示、研究中的分子骨架、新化合物的作用机制、新研发管线等几个部分，分章别类地阐述了筛选疗效和安全性更好的药物的基本方面，并介绍了帕金森病治疗药物的研究现状。

生物医药研究；有机合成；分子骨架；帕金森病

The Cutting Edge of Chemistry (Issued June 2014)

“化学前沿”综述了化学领域最新合成路线、分子骨架、作用机制及新的化学结构，不断推进药物发现和研究。其中，“有机合成路线展示”部分精选了全世界当前市场上或在研的药物、药物化学领域首次发表的文章及当前专利文献中介绍的前沿有机合成路线，提供了具有生物活性化合物的最先进合成方法，演示了新型合成方法如何制造出目标中间体或药物，聚焦最近报道的2种化合物的放射合成，旨在推进一种最常见痴呆症——阿尔茨海默病领域的研究。这2种化合物分别是[18F]THK-5105和[11C]贝沙罗汀，前者是tau聚合物的影像探针，后者的制备目的是阐明该病治疗中视黄醇X受体激动剂的潜在作用。

具有生物活性的新化学骨架是药物化学重大进展的基础。化学家在药物发现过程中常从新型化学结构入手。分子骨架是构件块，在此基础上可构建结构更为复杂的活性化合物。开发药物的分子世界浩瀚无边，化学家迄今仅探索了冰山一角，但始终孜孜不倦在开拓其疆界。“研究中的分子骨架”讲述的就是这一领域的辛勤工作。

查找更具选择性的新靶标，对于保持药物研究的竞争优势至关重要。事实上，任何药物研发极早期的精确鉴定靶标和验证过程，会让新药临床申请和强大知识产权策略的成功和失败出现差异。“新分子作用机制”报道了早期研究这一关键领域的亮点。

“新研发管线”从最新科学文献和会议中甄选即将步入研发领域的新分子实体（new molecular entities,NMEs）。并未让人惊讶的是，行业和学界的这些研究项目是这一过程早期步骤的高峰：发现原创化学结构、鉴别具有吸引力的新作用机制并确定合成的可行性。

帕金森病是一种神经退行性疾病，目前全球罹患人数超过500万。本文简要概述了该病及其最新治疗方法。

1 有机合成路线展示

西方国家医学的进步、丰富的食物以及生活标准的提高，造就了庞大的老龄化人群；道路交通事故及自然灾害减少，则让平均寿命进一步延长。当然，包括迟发型阿尔茨海默病在内的一些称之为老年病的风险也与长寿率平行升高。

对于参与诊断和药物干预的人员，这种痴呆症都是其工作中的重中之重。痴呆是一般术语，用于形容患者会出现的相关严重记忆减退和认知缺陷，而阿尔茨海默病约占痴呆发生率的3/4[1]。鉴于阿尔茨海默病会迅速导致患者严重的认知衰退，且其给医疗工作者和病患家属造成了种种相关问题，治疗和诊断的进展都让人忧心忡忡。目前越来越多的研究都将重点放在阐述tau聚合物在阿尔茨海默病中的作用。由于tau靶向探针很少，因此亟需造影剂支持这些研究[2]。普林斯顿大学和宾夕法尼亚大学展开合作，开发了含氟乙醇的正电子发射断层摄影(PET)18F-标记探针的对映选择性制备新方法[3]。该操作依赖的是使用新型催化剂[18F](salen)CoF，可让18F标记在温和的反应条件下直接插入合成的后期步骤。目前已通过多种脂肪族底物验证了这一方法的性能。在多种示例中，科研人员成功制备了一种tau聚合物探针（1，[18F]THK-5105，数据库条目编号：772813），目前正对其进行临床开发，合成路线见图1。

图1 [18F]THK-5105的对映选择性合成Figure1 Enantioselective synthesis of [18F]THK-5105

与PET成像同样相关的，麻省总医院和波士顿的哈佛医学院的研究人员解释了如何通过铜介导从二氧化碳固定C-11合成[11C]贝沙罗汀（2，数据库条目编号：214151），合成路线见图2[4]。贝沙罗汀是视黄醇X受体（RXR）激动剂，已获批治疗癌症。多项研究提示RXRs对阿尔茨海默病的发生有一定作用[5]。尤其对于贝沙罗汀，一些实验室证明其具有清除小鼠脑内β-淀粉酶的作用，其他实验发现其可逆转认知功能下降。不过，由于其他团队尚无法重现这些阳性结果，从而引发了争论[6]。

尽管存在争议，但患者要求超说明书使用贝沙罗汀的呼声强烈，家属也施压要求开展人体临床试验。因此，Boston团队合成了贝沙罗汀的11C同位素分子供PET研究之用，从而可对该化合物可作用于大脑哪些部位、与脑化学的联系及其结果进行研究。11C同位素增强PET研究最终可证明RXR激动剂（包括贝沙罗汀本身）对治疗阿尔茨海默病是否有作用。

图2 [11C]贝沙罗汀的合成Figure 2 Synthesis of [11C]bexarotene

2 研究中的分子骨架

此节展示了一系列新型骨架，这些新合成模板可为发现新的治疗药物奠定了基础。

2.1 磷酸二酯酶10 (PDE10) 抑制剂

默克（Merck）公司的科学家采用碎片方法鉴定磷酸二酯酶10 (PDE10) 抑制剂。含嘧啶组分的首个苗头化合物，首次通过筛查低相对分子质量化合物库而鉴别出来，随后与PDE10A形成共晶进行X线晶体结构分析支持优化，并进行计算机建模，最终得到一种对其他磷酸二酯酶具有高亲和力和选择性的候选药（3，数据库条目编号：769339）[7]。

2.2 免疫疾病治疗药

俄勒冈州立大学（OSU）的一个研究团队专注于免疫刺激剂，特别是芳烃受体（AhR）激动剂的作用。AhR是一种配体激活转录因子，对免疫和炎症反应具有多种作用[8]。已知AhR激动剂可诱导调节性T细胞（Treg），因此在免疫介导疾病中可作为治疗干预的有用靶标。OSU团队设计了一种测定方法，鉴定出Treg诱导的化合物，并在ChemBridge的小分子库中筛选，发现苯咪唑异喹琳10-Cl-BBQ（4，数据库条目编号：843503）是一种强效AhR配体。小鼠实验表明，该化合物可以AhR依赖方式，阻止移植物抗宿主疾病的发生。有人认为，10-Cl-BBQ能以与2,3,7,8-四氯二苯并-对-二恶英（TCDD，一个众所周知的AhR配体）相似的方法，与受体相互作用，原因在于两者都有平面构型。

2.3 神经退行性疾病治疗药

强效和选择性神经型一氧化氮合酶（nNOS）抑制剂有望治疗多种重要疾病，包括卒中、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。由美国西北大学、欧文加州大学、位于圣安东尼奥的得克萨斯大学健康科学中心、布拉格查理大学组成的一个国际研究团队指出，神经退行性疾病与高水平的神经递质一氧化氮（NO）相关。阻断nNOS便可使这种小分子具有治疗作用。正如实验室测定所证明的那样，该团队报道氨基喹啉结构（代表化合物：5，数据库条目编号：843968）比模拟L-精氨酸的其他化合物疗效更好，口服生物利用度更好[9]。

2.4 多任务腙

Saco制药公司称抗高血压和抗菌血管紧张素AT2受体拮抗剂对2个重要的医疗领域可能都有一定作用。该公司设计了含有2 种已知具有生物学活性组分（咪唑和腙）的一系列化合物（代表化合物：6，数据库条目编号：845302）。构效关系研究表明，具有不可替代苯环或供电子基团取代苯环的化合物活性最佳[10]。

2.5 治疗丙型肝炎病毒感染的6-氨基喹啉类化合物

丙肝病毒肆虐横行，人们竭力研发治疗药物。由意大利、瑞典和美国的相关研究机构组成的一个国际团队，集中全力研究了一种RNA导向的RNA聚合酶(NS5B)抑制剂[11]。他们曾证明6-氨基喹啉骨架具有独特的位置，可作为新型抗生素和抗病毒结构的本源，将氟喹诺酮C-6位置的氟基团以一个氨基酸基团取代后，合成了最强效的NS5B聚合酶抑制剂（7，数据库条目编号：845452，IC50=69 nmol·L-1），这在以前尚未报道。

2.6 单羟酸转运蛋白抑制剂

Scripps研究所的一个团队称，单羟酸转运蛋白1 (MCT1) 抑制剂（代表化合物：8，数据库条目编号：846090）为开发新型溶瘤药物带来希望[12]。在2014年3月的美国化学学会年会上，该团队指出，众所周知的是，癌细胞通过快速糖酵解获取大量能量，即使在需氧条件下亦如此。MCTs可“冲洗”副产物乳酸，防止细胞pH降得过低。现在已知有4种转运蛋白，其中MCT1和MCT4 这2种在肿瘤细胞中最为活跃。抑制这些转运蛋白可阻断乳酸外流，从而选择性地毒死肿瘤细胞。Scripps团队研究发现包括蝶啶、黄嘌呤和黄酮类在内的3种新型骨架都有潜在的MCT抑制作用，通过结构优化可开发成抗肿瘤药物。

2.7 潜在神经增效剂

美国埃默里大学的研究人员在筛查Asinex和ChemDiv库后进行结构优化，得到了含有N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的GluN2C阳性变构调节剂。这些受体控制着兴奋性突触传递中的钙离子的流动，因此参与各种神经疾病的发生和发展。一种新型吡咯酮（代表化合物：9，数据库条目编号：847118）作为先导化合物，对增强含有GluN2C亚单位的NMDA受体的作用，选择性在100倍以上[13]。

2.8 雷帕霉素哺乳动物靶蛋白抑制剂

雷帕霉素及其类似物统称为雷帕类似物，是丝氨酸/苏氨酸激酶等假想为雷帕霉素哺乳动物靶标（mTOR）的抑制剂。其潜在作用在于其溶瘤活性及遏制肿瘤血管生成。可惜的是，治疗期间出现的耐药性及与其他传统化疗药联合使用时出现的毒性，妨碍了其临床开发。法国研究人员认识到人体内可能存在负反馈环，导致mTORC2抑制作用缺乏而激活PI3K。因此他们正在将苯并呋喃衍生物作为一类新的mTOR信号传导抑制剂进行开发，其靶标是PI3K或PI3K /mTOR激酶。目前已测试了70个此类化合物对各种癌细胞系（包括各种人体结肠、卵巢、肺部、乳腺、前列腺和头颈部癌症）的抗增殖活性，最后得到几个先导物，IC50为30～140 μmol·L-1。值得一提的是，其中一个化合物BFD27（10，数据库条目编号：847737）被用于设计亲和力配体，以显示这类化合物与mTOR相互作用，而与同一信号通路上的其他蛋白质无相互作用[14]。

3 新分子作用机制

任何产物的作用方式都是了解如何改善化合物设计和如何发现潜在副作用较少的更强效先导物的关键所在。本部分列出一系列热点化合物（见表1）。

表1 具有新作用机制的热点化合物Table1 A range of facinating compounds with new molecular mechanisms of action

4 新研发管线

新研发管线精准定位即将步入研发领域的NMEs。本节将介绍在老龄化人群中发生率高的疾病，包括糖尿病、肥胖、关节炎、自身免疫疾病、帕金森病、高血压及癌症的相关治疗药物的研究近况（见表2）。

表2 进入研发领域的新分子实体Table2 New molecular entities ready to progress into the R&D arena

续表2

5 帕金森病及其治疗药物研发现状

帕金森病又称震颤麻痹，属于一种进行性、多灶性的神经退行性疾病。2005年，估计全球有410万50岁以上人群罹患帕金森病。到2030 年，预计这一数字将翻番达到870万，非西方国家罹患人数日渐增多（资料来源：汤森路透Incidence and Prevalence Database）。

该病的症状呈多样性，包括运动性残疾、便秘、性功能障碍、睡眠障碍、精神异常和认知障碍，如学习和言语记忆损害（资料来源：汤森路透IntegritySM疾病综述：帕金森病）。据西班牙（德乌斯托大学，Galdakao医院）和美国（Kessler基金会）研究人员努力合作的成果显示帕金森病患者存在信息获取缺陷：与正常受试者相比，该病患者表现出学习新事物的能力下降[30]。

在疾病早期阶段，药物干预对症状的改善效果不错，但晚期帕金森病对药物治疗的耐药性越来越重。左旋多巴和其他多巴胺能药物是帕金森病的主要干预药物。尽管该病的潜在机制细节仍不清楚，但在早期阶段补充多巴胺至关重要，正是多巴胺缺陷导致了症状的出现。事实上，对左旋多巴或阿朴吗啡的应答被视为存在该疾病而非病因不同的类似症状的临床证据（资料来源：汤森路透IntegritySM疾病综述：帕金森病）。

目前开发的帕金森病治疗方法有数种，其中2种前景广阔。第1个是腺苷A2A受体拮抗剂伊曲茶碱（数据库条目编号：411490）。这种新型治疗药物作为一种非多巴胺能疗法，与传统多巴胺能治疗药物可互为补充。该药于2013年在日本上市，其作用是调节神经节基础神经传递以控制运动功能；可缩短中期和晚期患者对多巴胺能治疗的“失能”时间，看似在一定的左旋多巴胺水平下降低运动障碍程度。目前正在开展关于伊曲茶碱的全球性Ⅲ期临床试验[31]，但其尚未获得FDA批准。其他腺苷A2A受体拮抗剂正在开发之中（见表3）。

表3 用于帕金森病的腺苷A2A受体拮抗剂Table3 Adenosine A2Areceptor antagonists in development for Parkinson’s disease

烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）是第2条前景光明的研究道路，原因是流行病学研究提示吸烟者的帕金森病发生率较低[32]。最新发现提示可能存在帕金森病遗传风险因素调节子，使得尼古丁对一种基因型有益，对另一基因型的作用保持中立而对第3种基因型则有害[33]。研究所围绕的思路是nAChR可能有益[34]，据此，目前研究人员正在积极开发3个重要化合物：巴黎医院开展了尼古丁（数据库条目编号：70191）的Ⅱ期临床试验；拉什大学医疗中心在Ⅱ期临床试验中使用了酒石酸伐仑克林（数据库条目编号：330290）；Targacept公司则正在进行TJ-314049（数据库条目编号：779307）的临床前试验。

辨别帕金森病的潜在机制花费了很大精力。在最近发表的一篇文章中，巴塞罗那瓦尔德希布伦研究所的研究人员发现，取自已逝患者的一种病理性神经毒性人体α-突触核蛋白，在实验室小鼠和灵长类动物中可触发神经退行性变过程[35]。

除了以上所讨论的靶标外，图3提供了帕金森病相关已验证靶标的概览。

老龄化人群意味着帕金森病等疾病的治疗和处理将成为全世界医疗工作日益重要的一部分。医药企业向来根据最新的研究和临床意义，来寻找新型靶标及相关产品。

图3 帕金森病靶标图谱Figure 3 Parkinson’s disease targetscape

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编者注：本文来源于汤森路透“制药事务报告”（2014年6月发布），内容有删改，格式经调整。

Thomson Reuters

The Cutting Edge of Chemistry discloses new ideas and achievements in the biomedical research feld with the chemist’s perspective in mind.Insights and information within this report are drawn from Thomson Reuters Integrity, the drug discovery database that combines biology, chemistry and pharmacology information.The report issued June 2014 has been organized into sections,including organic synthesis scheme showcase,scaffolds on the move,new molecular mechanisms of action and the starting line ,which delineate essential aspects of the search for better and safer drugs.And the research status of orphan drugs has also been introduced.

biomedical research;organic synthesis;scaffold;Parkinson’s disease

R914.5；R971

A

1001-5094（2015）01-0063-10