IND综合评价的逻辑结构及成药性评价

王庆利

（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038）

IND综合评价的逻辑结构及成药性评价

王庆利*

（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038）

基于各学科信息作出安全性、有效性和质量可控性方面的综合评价是新药研究评价的灵魂，是一个多学科、多组织参与的综合决策过程。根据新药评价研究的实际工作经验，介绍一个新药临床试验综合评价的逻辑性、结构性的工作思考模式，有助于将不同专业的技术信息和技术结论有机整合，作出科学决策。

新药临床试验；综合评价；成药性

1 引言

IND（investigational new drug），单从字面上理解一般是指尚未经过上市审批，正在进行各阶段临床试验的新药。但在实际应用中，IND（美国）或CTA（clinical trial application，即临床试验申请，欧洲）已成为药物上市前人体临床试验的代名词。IND可能是一个临床试验，也可能是序贯的一组临床试验，以获得相关药物的安全性和有效性数据。IND首先要保证受试者的安全，应有足够的动物安全性数据及前期探索性研究数据以保证受试者不会承担过度的风险；其次，IND需证明新药对某适应证的疗效及安全性，应获得充分的、以人体为对象的、设计合理和实施良好的临床试验数据；第三，涉及IND的法规系统、伦理体系和科学方法及必要的管控措施是降低风险的根本；第四，IND过程并非仅是申请人与监管当局之间的博弈过程，而是涉及申请人、临床研究者、伦理委员会、社会保障体系、专家委员会、药品监管审评部门乃至受试者等各方的工作和责任承担。

在我国，创新性药物的研发起步相对较晚，IND机制尚不完善。涉及IND的机制包含了申请人研究与举证的策略、监管机构评价与决策的逻辑以及其他参与者在研究与评价中的作用、管理和介入时机等。近几年来药品审评中心（center for drug evaluation，CDE）对IND机制进行了深入的研究，并相继探索出一系列制度规范、研究评价策略等，如审评规范（good review practice，GRP）、基于问题的沟通交流和临床试验登记制度，同时在审评机制方面，建立了针对性的IND通道，配置优势资源保障创新。

新药评价的灵魂在于综合评价，基于临床、药理毒理和药学等各方面的信息作出安全性、有效性和质量可控性方面的整体评价，并非各专业的简单拼接，而是一个多学科、多部门参与的决策机制。在整个综合评价过程中，不同审评人员在知识结构、信息获取、风险识别与认知等方面存在诸多差异，面对大量的技术信息和考虑方面，需要一个呈逻辑的、结构化的思考模型，将不同专业的技术信息和技术结论有机整合。

2 IND综合评价的逻辑结构

IND综合评价的逻辑结构主要包括9个方面的背景信息或评价信息，其中伴随着成药性评价。

2.1 注册申请的背景信息

IND申请需考虑的背景信息包括4个主要部分：①化合物的结构来源，②药理学分类，③国内外同类药物研究/上市现状，④申请项目的基本状况等。其中，结构来源主要分析化合物是全新结构、已有母核的结构改造还是已上市药物的成盐或成酯等，药理学分类主要结合申请人提供的研究信息判断其为新机制新靶点还是已有成药的作用机制或靶点。从以上两点可对其成药性与风险性作初步判断，例如全新结构、基于新机制新靶点的化合物，其所隐含的开发风险远高于已上市药物的成盐或成酯，其成药的可能性也相对较低。

2.2 目标适应证与未被满足的临床需求

新药开发的目的，一方面可能是为了增加药物的可及性，一方面可能是为了解决现有药物存在的问题。因此需要充分了解目标适应证，包括流行病学证据、疾病的严重程度和预后情况、目前已有的治疗手段及其不足、目标适应证药物研发趋势与经验。

2.2.1 了解目标适应证与未被满足的临床需求重点考虑目标适应证的疾病特征和流行病学证据、现有的诊疗指南与该适应证领域的医学实践状况，判断药物治疗是否存在未被满足的临床需求以及临床需求的强度。既要了解国际现状，更要强调国内的实际情况，因为某一适应证特征有可能存在重大的国内外差异。

2.2.2 药物研发趋势与经验获取充分的同领域药物研发趋势和成功/失败的经验信息。一方面需要关注成功的案例与临床进程。例如，葡萄糖转运体在葡萄糖水平调节过程中发挥重要作用，是已知的体内过程，但将其作为治疗糖尿病的作用机制/靶点并有药物成功上市还是近几年的事。而对于一个体内正常过程的干预，是否能引起不可预期的风险，只有进行了大规模临床试验或应用后才能有相应的结论。因此在基于某一机制的第一个药物尚未上市之前，即使是进入了III期临床试验也存在很大的成药性风险，当然也不乏上市后又撤市的案例。在我国第一个原研葡萄糖转运体相关药物的审评过程中，期间国际上第一个同靶点药物上市了，进而获取了大量的参考信息，对其风险识别和管控发挥了重要作用。

另一方面，失败的案例及原因更值得关注，特别是申请人对失败原因的认知和应对策略。例如，葡萄糖激酶激活剂（GKA）是目前糖尿病领域的一个热门靶点，但至今尚未有药物成功上市。葡萄糖激酶在人体葡萄糖稳态平衡中具有核心地位，能感应葡萄糖变化引起胰岛素释放。GKA临床拟用于2型糖尿病治疗，包括餐后血糖升高的2型糖尿病和仍保持β细胞功能的晚期2型糖尿病等。目前有数十个相关化合物开展了临床试验，但其中有半数已终止临床试验，涉及罗氏、辉瑞、安进、默克、阿斯利康、礼来等国际大型制药公司。GKA终止临床试验的原因是多方面的，包括安全性、肝脏选择性、胰岛-肝脏协同性、临床受试患者选择等问题。某制药公司先后开发了4代GKA，第二代（GKA2）顺利进入Ⅱ期临床试验，结果也显示能有效控制患者24 h血糖，但用药6～10周后人体出现剂量相关性转氨酶水平可逆性升高，而在大鼠26周和犬52周重复给药毒性试验并未出现肝酶相关问题，可见这些安全性问题是非预期的。后经研究分析发现，是由于人体内出现的一个暴露量超过10%的代谢产物所致，而该产物在非临床试验采用的动物体中较少出现，且与GKA2结构相关，因此该临床试验终止。该制药公司开发的第三代产品GKA3，临床前的动物试验中未发现类似代谢产物，但在Ⅰ期临床试验中人体又出现了类似代谢产物。由于当时是Ⅰ期临床试验，用药时间较短，人体并未出现肝酶升高。但由于存在类似的代谢产物，推断可能有类似的安全性问题，因此也终止了该产品的临床试验。在第四代产品GKA4的开发过程中，针对安全性相关的代谢产物进行结构改造，理论上剔除了可能产生类似代谢产物的结构，临床前的动物试验中也未发现类似代谢产物，非临床安全性评价结果支持进行临床试验。目前该产品已在中国申报并获得临床试验批件，但分析上述几代产品的开发经验，认为可能存在以下待人体试验验证的问题：①结构改造是否真正除去了类似代谢产物？②非临床毒性与人体毒性的相关性，人体肝脏毒性是否“真”由该代谢物引起，还是作用靶点、化合物毒性等存在种属差异？因为并没有确认代谢产物是引起肝毒性的原因或唯一原因，故该产品的成药性有待逐步探索，首先在Ⅰ期临床试验中重点考察是否出现类似代谢产物？如果不出现，Ⅱ期临床试验在探索有效性的过程中，需要观察肝脏毒性，如果有效同时也没有出现安全性担忧，其成药性增加。另一方面，如果Ⅰ期临床试验中还是出现了类似的代谢产物，在没有发现安全性问题的前提下是继续进行临床试验，还是参考先前化合物的经验就此终止均是需要考虑的问题。

2.2.3 判断申报品种对临床需求的满足潜力和强度需要考虑：①所研究的产品是否符合当前诊疗指南所涉及的环节之一。②根据疾病特点以及当前的诊疗指南、医学实践等，是否存在药物干预的合理窗口期。例如，急性缺血性脑卒中早期药物干预的窗口期很短，使得药物开发变得困难重重；反之，高血压等慢性疾病则允许药物可以在比较宽松的窗口期进行探索。

2.3 整体开发思路和计划

主要关注申请人是否已制定人体试验研究路径的整体规划，所申请的研究处于规划中的哪个阶段，或尚未有整体或阶段性研究规划，仅仅就申请项目本身提出了特定阶段的研究问题/方案。

2.4 拟开展的临床试验

了解申请项目的基本情况，如拟开展哪一期/哪一阶段的人体临床试验，其中包括受试样本量、试验持续的时间、给药方案、研究的规模（地点）等，为后续技术评价提供参考基础。

2.5 支持当前申请的关键科学实证

关注支持当前申请的依据，主要是从有效性立题依据方面考虑，这些支持性的证据主要来源于临床试验、基础研究或其他相关信息。

2.5.1 来源于临床试验的信息在某个化合物的临床试验过程中，可能会发现新的临床应用，而新的应用往往与原来预期的适应证相去甚远。如枸橼酸西地那非的发现是个偶然，但却开辟了一个全新的治疗领域。如果支持性信息来源于临床试验，需要关注这些信息的证据强度，包括①是个案病例还是一定规模的可重复的案列；②是否符合当前医学实践标准；③有无化合物在临床上已走通该治疗途径，所使用的是替代终点还是临床终点。

2.5.2来源于基础研究的信息目前从实验室开始的基础研究，仍是大多数药物开发的标准路径。如果支持性信息来源于基础研究，需关注这些信息的证据强度，包括：①是单一实验室研究结果，还是国内国际有同行研究结果，且有文献报道；②方法学的可靠性，作用机制、采用的模型等与人体的相关性；③有无相似作用机制的化合物进入临床，已完成的临床试验结果如何，终点指标与临床的相关性如何等。

2.5.3 其他证据有些情况下，特别是已有同作用机制的药物成功上市、没有合理的模型时，可通过桥接性信息获取对申请项目的支持性信息，如作用机制研究、药物代谢分布研究信息等。

2.6 对研究方案的整体性与科学性的评估

从目前国际研究趋势看，新药开发是以临床试验方案为主导的研究评价模式。传统的临床试验分期越来越模糊，近期美国FDA批准上市的几个新药也证实了这点，一个药物能否上市取决于获得的数据能否支持其安全性、有效性的评价，而非是否进行了完善的各期临床试验。非临床及药学研究的内容和时间安排要根据拟定进行的临床试验内容来确定，而研究与评价是伴随而行的，边研究边评价边决策。

对研究方案的整体性与科学性的评估主要是对拟定的临床方案进行评估，涉及内容包括：①基本研究假设，在不同研究阶段应辨析申请人提出的问题或假设是否与总体研发计划相吻合，并判断申请人提出的临床试验模型能否回答所提出的问题；②研究人群，包括人群特征与入排标准等；③疗效指标，与现研究阶段是否吻合以及指标的科学性；④研究周期，是否符合疾病特点，是否有前期试验数据支持；⑤给药方法和依据，根据适应证特点并结合前期研究结果，判断推荐的给药方法是否科学合理，是否有充分数据支持；⑥控制偏倚手段，是否是同一研究背景和研究条件之下的随机、双盲、平行对照试验等；⑦数据管理，研究中数据管理、数据标准化等问题是否明确；⑧申请人的风险管控措施，是否建立了安全信息的收集分析、评估、决策机制，关键的安全性指标或检测项目是否与本阶段的研究目的相符合。

2.7 安全性评估

基于拟定的临床试验方案，对化合物自身研究数据、同类化合物或同类作用机制药物的研究数据以及制剂相关的安全性信息进行评估，判断现有数据能否支持临床试验的安全性，并提出可能需要注意的风险控制点。

2.7.1 来自化合物自身风险信号对已完成安评工作进行的评估，其中发现了哪些重要的安全性信号，判断其是否支持当前阶段的研究；对已进入临床试验的，则要同时评估既往临床试验是否出现了风险信号，并关注动物与人体的相关性。根据临床试验方案，评价上述非临床及临床风险信号是否有相应的对策。例如，某制药公司开发的小分子B-Raf 激酶抑制剂，拟用于黑色素细胞瘤的治疗。在早期非临床试验中，大鼠和犬1个月重复给药的毒性试验中出现上皮增生病变，包括非腺性胃黏膜上皮、膀胱上皮和尾部皮肤可见明显的上皮增生变化，且膀胱上皮增生在停药后1个月内未能完全恢复。分析认为，给药1个月内鼠和犬即出现显著的上皮增生，可能与化合物的药理作用机理相关，而据相关文献报道抑制 B-Raf激酶可能产生致癌风险，最终该制药公司放弃了该化合物的开发。现有已上市同类药物中确实也发现导致人体肿瘤发生的报道，提示致癌性风险可能与其作用机制相关，因此上述化合物虽尚未进入实质性的成药性评价阶段，但可基于同类药物/同类作用机制的研究信息作出保守性决策。

2.7.2 来自同类化合物、同类机制等研究的风险信号如果已有同类结构或同类作用机制的药物已进入临床试验或上市，则应尽量收集相关研究信息，特别是安全性信息。分析动物与人体反应的相关性，在人体的研究方案中设置相应的对策。

2.7.3 制剂质量风险用于早期临床试验的受试物质量与非临床试验的受试物质量、后续临床试验采用的受试物质量与前期已完成临床试验采用的受试物质量是否具有可比性，关注受试物所含杂质的性质与含量。

2.8 临床试验过程中风险控制

基于上述对拟定的临床试验方案、安全性信息的评估，分析临床试验方案中是否有足够的风险控制措施。具体内容包括：临床试验设计中受试者是健康志愿者还是根据安全性风险信号和临床试验本身选择相应的患者群；针对已知潜在风险，监测程序是否完善，能否有效暴露并能识别出安全性信号，是否有不能接受的系统风险；临床试验方案是否基于风险分析制定了必要的风险控制手段；是否有针对风险控制手段评估改进的机制。

临床试验相关组成单位的控制风险能力也是研究评价中需要关注的方面，包括申请人、合同研究组织（contract research organization，CRO）、主要研究者（principle investigator，PI）、伦理委员会的审查情况等，如申请人是否有相应创新研究经验、是否有本领域研究的经验等。

2.9 药学研究

与仿制药不同，创新药的药学研究是伴随其开发过程不断探索完善的。在IND阶段需关注的内容主要有：①药学研究的深度和广度是否与当前研发阶段相适应；②现阶段已经确定的和后续研发进程中需要探索、完善的药学问题；③在下一研发阶段需要重点关注和解决的药学问题等。

2.10 技术结论

归纳总结前述背景性信息和评价性信息，判断当前获取的证据是否支持申请人拟定的研究方案。如果支持，则需要明确支持的临床探索范围、相应的风险提示、后续需要进一步开展的支持性研究及其他相关方面如PI、CRO、伦理委员会的工作等。如果现有证据不支持拟定的临床试验方案，则需要明确其缺陷所在及后续应关注的问题。

3 结语

我国的IND尚属起步阶段，虽然已进行了大量的探索和尝试，但从总体来看IND机制还不完善。IND综合评价结构化的逻辑评价模式是一种方法，不仅仅是评价机构的评价决策方式，也可作为申请人研究、举证、决策的逻辑参考，而成药性评价可能延续至临床开发的早期过程中。

声明：本文涉及的药物信息均来源于公开的信息资源。

[专家介绍]王庆利 :男，药理学博士，主任药师，国家食品药品监督管理总局药品审评中心药理毒理学部副部长。中国毒理学会理事，中国毒理学会生殖毒理专业委员会副主任委员，中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会副主任委员，中国毒理学会毒理学资格认证委员会委员等。

自2002年以来主要从事化学药物与生物制品新药的有效性与安全性评价研究工作，主持多个非临床安全性研究技术指导原则的起草和转化，涉及急性毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、儿科用药非临床安全性研究、眼刺激性试验、辅料非临床安全性研究、脑卒中新药非临床有效性研究、复方有效性研究、创新药研究策略等多个方面。

Logical Structure of Comprehensive Evaluation for Investigational New Drug and Druggablity

WANG Qingli

(Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, China)

Based on each subject information making comprehensive evaluation of safety, effi cacy and quality control aspects is the soul of new drug research and evaluation. It is a comprehensive decision-making process of multi-disciplinary and multi-organization participation. According to the working experience of the new drug evaluation research, a logical, structural thinking model for decision-making in investigational new drug (IND) comprehensive evaluation was introduced, which may help to the organic integration of different professional technical information and conclusion, to make a scientific decision.

investigational new drug; comprehensive evaluation; druggablity

R95

A

1001-5094（2015）01-0001-04

接受日期：2014-12-08

*通讯作者：王庆利，药理学博士，主任药师；

研究方向：药物评价；

Tel：010-68585566；E-m ail：wangql@cde.org.cn

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