选择性雌激素受体调节剂在绝经后女性中的应用研究进展

潘建武，李慧莉

(1.兰州市城关区安定门白银路社区卫生服务中心，甘肃 兰州 730000；2.兰州市中医医院药剂科，甘肃 兰州 730050)

选择性雌激素受体调节剂在绝经后女性中的应用研究进展

潘建武1，李慧莉2*

(1.兰州市城关区安定门白银路社区卫生服务中心，甘肃 兰州 730000；2.兰州市中医医院药剂科，甘肃 兰州 730050)

雷洛昔芬和泰莫西芬是人工合成雌激素受体调节剂，具有与雌激素受体的高亲和力，并且拥有在不同的靶组织可分别表现为雌激素激动剂和拮抗剂的特性，因此又被称为选择性雌激素受体调节剂，这类药物的出现为患绝经后综合征的女性病人提供了新的用药选择。着重综述雷洛昔芬和泰莫西芬等具代表性的选择性雌激素受体调节剂在绝经后女性中的应用研究进展。

选择性雌激素受体调节剂；绝经后综合征；骨质疏松症；乳腺癌

如今，激素替代疗法（HRT）在绝经后综合征等女性慢性疾病预防和治疗中所充当的角色已逐渐削弱，究其原因，主要是缘于针对女性健康倡议的大型随机试验研究结果。这项迄今为止最大型的临床研究显示，雌激素-孕激素的治疗与乳腺癌、冠心病、中风以及静脉血栓栓塞（VET）发生风险的增加直接相关[1]。尽管这些并发症发生的绝对风险极低，但是长期联合使用HRT预防女性慢性疾病所带来的潜在危害却远远超过了HRT所产生的疗效。而雷洛昔芬和泰莫西芬是人工合成雌激素受体（ER）调节剂，具有与ER的高亲和力，并且拥有在不同的靶组织可分别表现为雌激素激动剂和拮抗剂的特性，因此又被称为选择性ER调节剂（SERM），这类药物的出现为患绝经后综合征的女性病人提供了新的用药选择[2-3]。本文主要对具代表性的SERM在绝经后女性中的应用研究进展作一综述。

1 雷洛昔芬

一项随机、双盲和安慰剂对照临床试验显示，雷洛昔芬用于辅助治疗绝经后女性精神分裂症患者，既能发挥对骨骼和其他器官系统的雌激素样活性作用，又不会对生殖系统造成不利影响[4]。在切除卵巢的动物中进行的实验显示，雷洛昔芬有助于骨密度保持相对稳定，并能降低血清总胆固醇水平，抑制胆固醇在大动脉内的蓄积，而又不会引起子宫内膜增生(Black等, J Clin Invest, 1994年; Bjarnason等, Circulation, 1997年) 。

1.1 用于骨质疏松症

1.1.1 骨质疏松症的预防 两项大型并行、双盲和安慰剂对照临床试验考察了雷洛昔芬的组织特异性作用，其试验对象为1 145例45～60岁的欧洲和北美绝经后健康女性，她们被随机分为盐酸雷洛昔芬30、60和150 mg·d-1治疗组以及安慰剂组，所有受试者不论是否能从饮食中获得足够维生素D，试验中每日都得接受400～600 mg钙剂补充，疗效评估方法包括进行双能X线骨密度测定以及骨转化标志物和血脂水平检测[5]（又见：Draper等, J Bone Miner Res, 1996 年; Delmas等,

N Engl J Med, 1997年）。结果，两年后对601例欧洲受试者进行的评估分析显示，雷洛昔芬各剂量组受试者任一部位的骨密度均显著增加，而安慰剂组受试者却有不同程度的骨丢失，其中雷洛昔芬60 mg·d-1剂量组受试者骨密度与安慰剂组相比，在腰椎和全髋处平均相差2.4%，在全身平均相差2.0%；且雷洛昔芬各剂量组受试者与安慰剂组相比，血清总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平显著下降（Delmas等, N Engl J Med, 1997年）。

1.1.2 骨质疏松症的治疗 多项临床研究表明，雷洛昔芬可有效用于骨质疏松症确诊病例的治疗[5-9](又见：Ettinger等, JAMA, 1999年)。其中，一项试验涉及的6 828例绝经后女性在经基础腰椎X光片检查后，接受雷洛昔芬治疗36个月，结果发现，雷洛昔芬60和120 mg·d-1治疗组受试者与安慰剂组相比，新发生椎体骨折的几率分别为6.6%、5.4%和10.1%，而三组受试者的非椎体骨折发生风险却几乎相同，且与安慰剂组相对比，雷洛昔芬治疗组受试者的腰椎和股骨颈骨密度从2.0%增加到2.7%(Ettinger等, JAMA, 1999年)。在另一项试验中，绝经后女性骨质疏松症患者在接受雷洛昔芬（60 mg·d-1）治疗4年后，相比于安慰剂组，出现单发或多发椎体骨折的累计相对风险值（RR）为0.64（国际标准值为0.48～0.76）[6]。名为MORE的临床试验中，存在严重椎体骨折（严重性依据X光片检查椎体高度的降低程度而定）的绝经后女性亚群患者接受雷洛昔芬治疗后，非椎体骨折的发生风险有所下降[7]。名为CORE的临床研究中，存在椎体骨折的绝经后女性亚群病人接受雷洛昔芬治疗后，骨密度得以改善，非椎体骨折发生风险降低，且疗效持续7年[8]。

1.1.3 用药推荐 雷洛昔芬已被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于骨质疏松症的治疗和预防。HRT尽管目前仍可用于绝经后骨质疏松症的预防和治疗，但已不再用作一线疗法，取而代之的是推荐雷洛昔芬或者双膦酸盐类药物。由于雷洛昔芬抗骨吸收的作用弱于双膦酸盐类药物[10-13]，因此，常常将雷洛昔芬用于不能耐受阿伦膦酸钠和/或利塞膦酸钠以及不需要使用雌激素来缓解绝经后综合征的病人，推荐剂量为60 mg·d-1。此外，由于雷洛昔芬具有降低乳腺癌风险的潜在作用，许多临床医生也将其用作预防骨质疏松症的一线药物。

1.2 用于乳腺癌

研究发现，雷洛昔芬可显著降低浸润性乳腺癌（尤其是雌激素受体阳性乳腺癌）发生的风险[5]，而且，这一作用在4 011例绝经后女性亚群接受雷洛昔芬（60 mg·d-1）长期治疗后仍能持续存在[14]。所以，对于乳腺癌高风险的绝经后女性，雷洛昔芬相比于泰莫西芬，是一种预防肿瘤发生的合理用药选择。不过，还未见有研究报道，雷洛昔芬的这一作用也能出现在绝经前女性中，因此，雷洛昔芬用于乳腺癌的预防，并不适合绝经前女性人群。

1.3 对其他系统及疾病的影响

选取2016年1月~2018年1月的结直肠癌患者40例自愿参加试验的患者,每20例为一组,共分为两组,分别为对照组与实验组。其中,对照组中,男患者8例,女患者12例,平均年龄(55.0±4.8)岁;在实验组中,男患者11例,女患者9例,平均年龄(56.3±5.2)岁。分析两组患者的性别、年龄、临床资料等信息,发现组间差异缺少明显性且P>0.05,无统计学意义,存在可比性。

1.3.1 对认知功能的影响 名为MORE试验的研究数据显示，接受雷洛昔芬治疗的绝经后女性其认知功能减退的风险与安慰剂组相比，并无差异[15]。

1.3.2 对泌尿生殖系统的影响 与雌激素和泰莫西芬不同，雷洛昔芬不会引起阴道出血，而且也不会像雌激素那样增加子宫内膜增生或者子宫内膜癌发生的风险[3,16-19]。此外，雷洛昔芬的使用不会对性生活造成影响（包括性冷淡或者性交痛）[20]，也不会引起尿失禁[21]。

1.3.3 对冠状动脉粥样硬化性心脏病发生的影响 研究表明，雷洛昔芬可对一些冠心病风险因素产生影响，说明其具有降低冠心病风险的潜在作用[22]。雷洛昔芬可降低血清LDL、脂蛋白a、同型半胱氨酸和血浆纤维蛋白原水平，但不会引起血清三酰甘油、C反应蛋白以及纤维蛋白酶原激动剂和抑制剂水平的变化[23-24](又见：Delmas等, N Engl J Med, 1997年; Mijatovic等, Menopause, 1999年)，且对血清高密度脂蛋白（HDL）水平也无影响或仅致轻度升高[23,25](又见：Delmas等, N Engl J Med, 1997年; Mijatovic等, Menopause, 1999年)，而对于患高胰岛素血症的绝经后女性，雷洛昔芬可降低胰岛素耐受性[26]，又不影响血糖控制[27]。但是，一项临床研究发现，12例既往有高三酰甘油血症史的绝经后女性在同时使用雌激素和雷洛昔芬治疗后，其中3例出现严重的高三酰甘油血症（三酰甘油水平≥10 000 mg·L-1）[28]。因此，这类高三酰甘油血症易感女性人群在接受雷洛昔芬治疗时，应注意对其密切监测。

1.3.4 对静脉血栓栓塞性疾病发生的影响 临床研究发现，雷洛昔芬的使用会增加静脉血栓栓塞性疾病（VTE）发生的风险[19,25]。不过，雷洛昔芬导致血栓栓塞性疾病事件（如深静脉血栓形成、肺栓塞等）发生的风险相较于泰莫西芬要更低一些[16]。

1.3.5 对卒中发生的影响 临床研究表明，雷洛昔芬的使用与致命性卒中发生风险的增加直接相关，但仅限于致命性卒中，并非所有卒中[25]。而且，雷洛昔芬引发的卒中风险与泰莫西芬几乎无异[16]。

1.4 其他不良反应

有研究表明，雷洛昔芬不会增加子宫内膜癌发生的风险，但却会增加血栓栓塞性疾病、面色潮红、类流感样症状、外周水肿以及下肢痉挛的发生[5](又见：Ettinger等, JAMA, 1999年)。人们已知吸烟可通过促进代谢而降低雌激素的作用效果，但还未发现吸烟能干扰雷洛昔芬对骨质疏松症的治疗效果[29]。

2 泰莫西芬

泰莫西芬是一种具有激动和拮抗双重活性的选择性雌激素受体调节剂，其对某些特定的器官（如子宫）表现出雌激素激动剂活性，而对另一些器官（如乳腺）则产生雌激素拮抗剂作用，这可能是由于泰莫西芬对具不同基因表达类型的组织细胞产生不同作用所致。泰莫西芬可有效用于绝经后女性的骨质疏松症、心血管疾病、乳腺癌等多种疾患的预防与治疗。

由于具有对雌激素受体的部分激动剂活性，泰莫西芬可对绝经后女性的骨丢失起保护作用[30](又见：Grey等, Am J Med, 1995年; Powles等, J Clin Oncol, 1996年; Marttunen等, J Clin Endocrinol Metab, 1998年)，但其致骨密度增加的作用（2年内可使脊柱骨密度增加1.2%）却远远弱于雌激素或阿伦膦酸钠等双膦酸盐类药物（2年内可使脊柱骨密度增加5%～7%）。一项在13 328例绝经后女性中进行的前瞻性研究评估了泰莫西芬致骨折发生的风险，其间受试者被随机分为泰莫西芬（20 mg·d-1）治疗组和安慰剂组，结果，经7年的随访考察发现，与安慰剂组相比，泰莫西芬治疗组受试者其髋部、桡骨远端和脊柱的骨折风险显著降低（骨折例数为80 vs 116，RR为0.68，国际标准值为0.51～0.92）[31]。尽管有许多临床研究数据表明了泰莫西芬的有效性，但该药仍尚未被美国FDA批准用于骨质疏松症的治疗和预防，因此，目前不建议针对骨质疏松症选用泰莫西芬。

2.2 用于乳腺癌

对于雌激素受体阳性的乳腺癌病人，泰莫西芬作为辅助用药，不仅可减少乳腺癌复发以及死亡的风险，同时还可缓解转移癌的剧烈疼痛[32]( 又见：Osborne，N Engl J Med, 1998年)。此外，泰莫西芬还可用于预防乳腺癌高危人群的病情进展[31]，而且与雷洛昔芬相似，其可抑制浸润性乳腺癌（仅限于浸润性乳腺癌）进行性生长[16]。

2.3 对其他疾病的影响

2.3.1 对心血管疾病发生的影响 研究表明，泰莫西芬可对血脂产生作用，因而可能会对心血管疾病的发生产生影响。一项在57例健康绝经后女性中进行的随机试验发现，泰莫西芬（20 mg·d-1）给药可导致总胆固醇和LDL水平分别显著降低12%和19%，同时纤维蛋白原水平下降18%，但HDL水平无变化（Grey等, J Clin Endocrinol Metab, 1995年）。一系列的动物和人体实验显示，泰莫西芬能减少动脉内LDL的氧化和降解，这是其雌激素激动剂作用的反应( Guetta等, Am J Cardiol，1995年; Williams等, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997年)；然而，不同于雌激素，泰莫西芬不具有增强粥样硬化的冠状动脉内皮依赖性血管扩张反应的作用，这又是其雌激素拮抗剂作用的反应（Williams等, Circulation, 1997年）。尽管泰莫西芬对血清三酰甘油的作用还存有争议，但涉及12项包含泰莫西芬与其他药物对照的试验研究的荟萃分析[33]、来自早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）的综述分析[32]以及其他4项临床试验的次级分析[34-35](又见：McDonald等, BMJ, 1991年; Rutqvist等, J Natl Cancer Inst, 1993年）均显示，泰莫西芬具有一定的降低冠心病事件风险的作用。

2.3.2 对血栓栓塞性疾病发生的影响 研究发现，泰莫西芬的使用与VTE发生风险的增加有关，特别是对于同时接受化疗的绝经后女性；接受泰莫西芬治疗的老年女性其肺栓塞和深静脉血栓形成的相对风险可增加2～3倍。泰莫西芬诱发VTE的风险因素包括既往手术史、骨折史以及局部制动，由此可见，对于接受泰莫西芬治疗的绝经后女性，在术后需长期制动的择期手术前或者需久坐交通工具长途旅行前数天应停药[33]。

2.3.3 对卒中发生的影响 两项NSABP随机试验研究（一项为P-1试验研究，另外一项为泰莫西芬用于乳腺导管内癌的B-24试验研究）结果提示泰莫西芬可能会增加卒中事件发生的风险，但这仅仅是可能，其关联性尚存争议，还有待更多的研究证实[35]。

2.3.4 对眼部疾患发生的影响 在P-1试验研究中发现，应用泰莫西芬的绝经后女性会发生白内障病变，虽然较轻微，但发病率明显较高；不过，泰莫西芬引发严重眼部疾患（如黄斑变性）的风险并未增加[31]。至于泰莫西芬与白内障形成之间有何关联，还有待进一步研究[36]。

2.3.5 对其他肿瘤发生的影响 一项比较泰莫西芬与其他类似药物治疗效果的临床试验以及报道有胃肠道肿瘤事件发生的16项随机试验研究的荟萃分析显示，泰莫西芬的使用会增加胃肠道肿瘤发生的风险（RR为1.31，国际标准值为1.01～1.69）[33]。

2.4 其他不良反应

临床研究发现，在泰莫西芬的使用过程中，可能会诱发一些不良反应，其中包括面色潮红等雌激素拮抗剂作用所致不良反应以及雷洛昔芬没有的子宫内膜增生[37]( 又见：Fisher等, J Natl Cancer Inst, 1994年)、子宫肌瘤、宫颈息肉[37-38](又见：Kedar等, Lancet, 1994年)和子宫内膜肿瘤[33]( 又见：Osborne，N Engl J Med, 1998年)等雌激素激动剂作用所致不良反应。

针对绝经后女性进行的名为STAR的试验研究中，身体和心理健康状况以及是否合并有抑郁症等一般临床资料无显著差异的受试者分别接受泰莫西芬和雷洛昔芬治疗，结果显示，泰莫西芬治疗组受试者的性功能受到轻度影响，但仍明显好于雷洛昔芬治疗组；两治疗组受试者出现的不良反应症状总的说来虽然都不重，但泰莫西芬治疗组受试者会相对更多地出现明显的妇科症状、血管收缩相关症状、下肢痉挛以及膀胱刺激症状，而雷洛昔芬治疗组受试者出现更多的则是骨骼肌肉疼痛、性交痛以及体质量增加[39]。

3 其他新型选择性雌激素受体调节剂药物

临床试验显示，新型SERM药物包括拉索昔芬和巴多昔芬等，能有效用于绝经后骨质疏松症的治疗和预防[40-41]，它们在骨骼系统可产生雌激素受体激动剂作用，而在乳腺和子宫则具有雌激素受体拮抗剂作用[42-46]。此外，巴多昔芬与雌激素联用治疗绝经后血管舒缩综合征以及预防骨质疏松症的临床研究也正在进行中[47]。

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Advances in Application of Selective Estrogen Receptor
Modulators in Postmenopausal Women

PAN Jianwu1, LI Huili2
(1.Medical Center in Baiyin Road Committe of Lanzhou, Lanzhou 730000, China; 2.Pharmacy Department, Lanzhou TCM Hospital, Lanzhou 730050,China)

Raloxifene and tamoxifen, synthetic estrogen receptor (ER) ligands with high affinity to the ER, possess target tissue-selective estrogen agonist/antagonist properties; therefore they are called selective estrogen receptor modulators (SERMs) providing new therapeutic options for female patients with postmenopausal syndrome.The advances in application of the representative SERMs such as raloxifene and tamoxifen in postmenopausal women were reviewed emphatically.

selective estrogen receptor modulator; postmenopausal syndrome; osteoporosis; breast cancer

R984; R969

A

1001-5094（2015）01-0057-06

接受日期：2014-10-22

*通讯作者：李慧莉，副主任药师；

研究方向：医院药学；

Tel：0931-2943557；E-mail：pjwlhl2008@163.com