恶性肿瘤血瘀证患者实验室检查的相关因素分析

张 鹤，翟静波

(天津中医药大学，天津300193)

中医血瘀证［1-2］是指离经之血不能及时排出和消散，停留于体内，瘀血内阻，血行不畅导致的局部出现青紫肿块、刺痛不移，或出血紫暗成块，舌紫暗，脉弦涩等为表现的证候群即为血瘀证，或称瘀血证。现代医学认为，恶性肿瘤高凝状态与中医血瘀证关系密切。文献报道，约90%的恶性肿瘤患者血液中存在高凝状态。临床大量资料也证实，肿瘤的发生、增殖到转移，不同的病理阶段均存在血瘀证，并以肿块、舌质瘀紫或瘀点、甚或疼痛为其共同特点［3-5］。中医药对恶性肿瘤血瘀证的诊治起着重要的作用［6］。中药活血化瘀之品，有扩张血管增加外周组织血流量，抑制血小板聚集，降低血黏度，抑制肿瘤新生血管生成［7-8］的作用。血瘀证实验室诊断依据多包括微循环障碍、血液流变学异常、血小板聚集性增高、血黏度增高等。目前尚无以上实验室检查依据的相关因素分析，本研究尝试利用多因素分析等方法对血瘀证的实验室客观指标进行量化，研究血瘀证量化诊断标准。

1 材料与方法

1.1 研究对象 本研究回顾性的分析了2010年1月—2014年12月天津市南开医院肿瘤内科的肿瘤住院病人，共120例，并符合诊断标准和纳入标准。

1.1.1 诊断标准 肿瘤诊断和分期标准参照中华人民共和国卫生部医政司编制的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》;血瘀证诊断标准参照中国中西医结合研究会活血化瘀专业委员会制定的“血瘀证诊断标准”［9］。

1.1.2 纳入标准 有明确影响学或病理学诊断为恶性肿瘤的患者;年龄为18～90岁，无智力障碍，语言表达清楚;能够接受检查者。

1.1.3 排除标准 不符合诊断标准和纳入标准的患

者;临床或实验室资料不全无法判定疗效者。

1.2 研究方法与检测指标

1.2.1 仪器 1)血液流变学检测采用赛科希德8A-6600型号自动血液流变测试仪。2)凝血功能检测采用希森美康医用电子(上海)有限公司生产的CA-7000型号全自动血液凝固分析仪。

1.2.2 研究方法 分组:本研究严格按照诊断标准、纳入标准、排除标准选择病例，将120例病人分为恶性肿瘤非血瘀证组、恶性肿瘤血瘀证组2组，每组各60例。根据研究需要，使用excel软件建立信息采集表。登录南开医院的病例信息系统查询所需病例的信息并填写在信息采集表中。信息采集由两名信息采集人员独立完成，并核对一致性。当信息不一致时，重新查看病例信息系统修正。

血液流变学检测 受检者检查前避免高脂饮食，清晨空腹，抽取静脉血3 mL，加入肝素抗凝管混匀，全自动血液流变仪及动态血沉测试仪检测全血黏度(低切、中切、高切)、毛细管血浆黏度、全血还原黏度(低切、中切、高切)、血沉方程K值、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、红细胞变形指数、红细胞电泳指数、红细胞压积、血沉。由南开医院检验科完成。

凝血功能检测 受检查前避免高脂饮食，清晨空腹，抽取静脉血3 mL，加入枸橼酸钠凝血试验管混匀，用全自动血液凝固分析仪来测定血凝全项(包括凝血酶时间，凝血酶原时间百分比活动度，凝血酶原时间比值，凝血酶原时间国际标准化比值，活化部分凝血活酶时间，活化部分凝血活酶时间比值，纤维蛋白原浓度，D-二聚体，凝血酶时间)。由南开医院检验科完成。

所有研究对象均进行血液流变学及血凝全项检测，将检查结果汇总并输入计算机。

1.3 统计分析 采用SPSS 17.0统计软件进行资料的统计分析，首先将研究对象使用excel软件建立的信息采集表的相关资料建立数据库，进行统计处理和分析。其中计量资料采用成组资料t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准取α=0.05，所测值用均数±标准差(珋x±s)表示，P值取双侧。将恶性肿瘤病人是否发生血瘀证作为因变量，与血瘀证诊断可能相关的实验室检查作为自变量，进行Logistic回归分析。

2 结果

2.1 研究对象的人口统计学特征及疾病特征

2.1.1 2组观察对象年龄分布比较 见表1。

表1 2组观察对象年龄分布比较(n=60) 例

2.1.2 恶性肿瘤非血瘀组与血瘀证组病种分类比较 见表2。

表2 恶性肿瘤非血瘀组与血瘀证组病种分类比较 例

2.1.3 恶性肿瘤非血瘀组与血瘀证组肿瘤临床分期比较 表3。

表3 恶性肿瘤非血瘀组与血瘀证组肿瘤临床分期比较例

2.2 诊断血瘀证的实验室依据影响因素Logistic回归分析 探索实验室检查对恶性肿瘤血瘀证的影响，以全血黏度(低切、中切、高切)、毛细管血浆黏度、全血还原黏度(低切、中切、高切)、血沉方程 K值、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、红细胞变形指数、红细胞电泳指数、红细胞压积、血沉;凝血酶时间，凝血酶原时间百分比活动度，凝血酶原时间比值，凝血酶原时间国际标准化比值，活化部分凝血活酶时间，活化部分凝血活酶时间比值，纤维蛋白原浓度，D-二聚体，凝血酶时间值为协变量，以是否发生血瘀证 为应变量，构建了多重线性回归模型。见表4。

表4 恶性肿瘤血瘀证与非血瘀证组实验室检查的多元线性回归模型

对可能影响恶性肿瘤血瘀证的实验室依据 血液流变学检测与凝血全项中共23个变量进行分析，结果发现只有D-二聚体及纤维蛋白原与是否发生血瘀证之间存在线性相关，D-二聚体的回归系数为正值，代表随着D-二聚体数值的增加，恶性肿瘤患者发生血瘀证的可能性增大，有统计学意义(P＜0.01)。纤维蛋白原的回归系数也为正值，代表随着纤维蛋白原数值的增加，恶性肿瘤患者发生血瘀证的可能性也增大，差异有统计学意义(P＜0.05)。而全血黏度(高切)、毛细管血浆黏度、全血还原黏度(中切)、血沉方程K值、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、红细胞电泳指数、凝血酶时间，凝血酶原时间百分比活动度，活化部分凝血活酶时间，凝血酶时间这几项的回归系数也均为正值，代表随着这几项指标数值的增加，恶性肿瘤患者发生血瘀证的可能性也增高，但是差异无统计学意义(P＞0.05);全血黏度(低切、中切)、全血还原黏度(低切、高切)、红细胞变形指数、红细胞压积、血沉、凝血酶原时间比值，活化部分凝血活酶时间比值，凝血酶原时间国际标准化比值，这几项的回归系数均为负值，代表随着这些指标数值的增加，恶性肿瘤患者发生血瘀证的可能性降低，但差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

近些年，血瘀证的诊断和治疗己成为当前中西医结合研究中最为活跃、最为深入、最富有成效的领域之一，引起了国内外医家的高度重视。血瘀证诊断标准中实验室依据主要有微循环障碍;血小板聚集率、黏附率增高或血小板释放功能亢进;血栓弹力图异常，血液动力学障碍;血黏度及血液流变学异常;血栓素(TXA2)增加以及前列环素(PGI2)合成减少;病理切片示有血瘀表现或见网硬纤维蛋白增生等;特异性新技术显示血管阻塞。

有研究认为，纤维蛋白原、D-二聚体可以作为提示存在血栓前状态(PTS)的晚期恶性肿瘤气滞血瘀证的生物学指标［10］。纤维蛋白原是参与止血、血栓形成的重要凝血因子，而D-二聚体是交联纤维蛋白的特异性降解产物，是纤维蛋白溶解酶作用于血管内外交联纤维蛋白所产生的。D-二聚体水平的升高在一定程度上反映出继发性纤溶活性的增强。晚期恶性肿瘤患者存在的PTS引起的纤溶亢进症，可致使纤维蛋白大量生成，继而引起纤溶亢进，DDI可见阳性或显著升高［11］。肿瘤患者的纤维蛋白原及 D-二聚体水平均明显升高［12-13］，其机制为［14］:1)肿瘤细胞释放癌性促凝物质;2)血小板聚集、释放增加，其释放的颗粒含有FIB等分子可释放进入血循环;3)肿瘤细胞浸润血管内皮，化疗药物等对血管内皮有损伤作用。以上因素可导致肿瘤患者易形成血栓，而继发性纤溶亢进所生成的纤维蛋白原降解产物 D-二聚体增加又能反馈性地刺激血浆FIB升高，肿瘤局部血栓形成又有助于肿瘤细胞附着于血管壁，为肿瘤生长浸润及远处转移创造条件。近年来有文献报道［15-17］恶性肿瘤患者存在着不同程度的凝血指标的异常，尤其是晚期肿瘤患者D－二聚体水平异常升高;而D－二聚体的水平含量常预示着恶性肿瘤患者的病情变化及预后。

本研究以已知的血瘀证实验室诊断依据中的“血液流变学”作为参照，和凝血全项检测做对比，选取这两项检查中的23个变量进行分析，构建实验室检查对恶性肿瘤血瘀证的影响的多重线性回归模型，结果发现只有D-二聚体及纤维蛋白原与是否发生血瘀证之间存在线性相关，D-二聚体及纤维蛋白原的回归系数均为正值，代表随着这两项指标数值的增加，恶性肿瘤患者发生血瘀证的可能性增大，有统计学意义(P＜0.05)。说明凝血全项比血液流变学检测对恶性肿瘤血瘀证的诊断更有统计学意义，这与既往一些研究结果有所差异。试想也许是由于本课题主要观察的是中晚期恶性消化道肿瘤患者，病种局限，病期较晚，绝大多数都接受过手术、放化疗等治疗，正气亏虚，从而导致患者的全血下降，以至于血液流变学检查不再敏感。今后希望做更多的多中心、大样本的研究，证明D-二聚体和纤维蛋白原对恶性肿瘤血瘀证具有诊断意义。

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