恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病的诊治

杜彬　赖金火　林小燕　陈强

恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病的诊治

杜彬赖金火林小燕陈强

【摘要】静脉血栓栓塞症（VTE）是恶性肿瘤的并发症及患者死亡的原因之一，其发生与个体差异、肿瘤类型、治疗方法等危险因素有关，通过损伤血管内皮、激活凝血系统、阻滞静脉血流导致血栓形成。VTE缺乏临床特异性表现，需要结合血浆D-二聚体检验、超声检查、血管造影等方法辅助诊断。VTE需要及时治疗、合理抗凝，以防止急性肺栓塞造成死亡，预防其复发及远期并发症。

【关键词】恶性肿瘤；静脉血栓栓塞；治疗

作者单位：350001福州，福建医科大学附属协和医院肿瘤内科

The Treatment of Venous Thromboembolism Disease in the Patient With Cancer

DU Bin LAI Jinhuo LIN Xiaoyan CHEN Qiang The Affiliate Xiehe Hospital of Fujian Medical University Department of Medical Oncology, Fuzhou 350001, China

[Abstract]Venous Thromboembolism (VTE)is one of the complications and death reasons for malignant tumor patients. The risk factors of VTE include individual differences, tumor type, therapeutic methods and so on. The pathogenesis of venous thrombosis includes endothelial injury, coagulation system activation and blood stream stasis. Lack of clinical specificity, VTE diagnosis needs to combine with plasma D-dimer level, ultrasonic inspection, angiography and so on. In order to prevent the acute pulmonary embolism, VTE recurrence and long-term complications, VTE needs to be timely and reasonably treated.

[Key words]Cancer, Venous thromboembolism, Treatment

静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism，VTE）是包括深静脉血栓形成（Deep Venousthrombosis，DVT）和肺血栓（Pulmonary Embolism，PTE）在内的一组血栓栓塞性疾病。静脉血栓栓塞症是恶性肿瘤的常见并发症之一，并且是恶性肿瘤患者死亡的重要原因之一[1]。如何早期诊断、治疗和预防恶性肿瘤相关的VTE已成为临床医师关注的问题。本文就目前恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病的诊治作一概述。

1　流行病学

恶性肿瘤患者中VTE的发病率是正常人群的5～6倍，部分癌症可达到7倍以上。不同种类的恶性肿瘤血栓发生率不同，且受肿瘤分期、不同国家医疗背景不同等诸多因素影响。Khorana等[2]，对1995～2003年美国133所医疗中心的1 015 598例肿瘤患者资料进行回顾性研究分析，其中共有34 357例（占3.4%）并发深静脉血栓，11 515例（占1.1%）发生肺栓塞。33.5%的深静脉血栓患者发生肺栓塞。发生深静脉血栓几率较高的肿瘤依次为胰腺癌（8.1%）、肾癌（5.6%）、卵巢癌（5.6%）、肺癌（5.1%）和胃癌（4.9%）。在血液系统肿瘤中，发生深静脉血栓几率较高的病种依次为骨髓瘤（5%）、非霍奇金淋巴瘤（4.8%）和霍奇金病（4.6%）。北京协和医院2005年1月～2008年7月251例PTE中，60例（23.9%）与恶性肿瘤有关[3]。Martino等[4]报道1 373例病例中，839例主要腹部手术（恶性507例，良性332例）妇科肿瘤患者术后，恶性肿瘤患者肺栓塞发生率为4.1%，良性肿瘤者为0.3%，前者肺栓塞发生率是后者的14倍。Sørensen 等[5]，一项来自丹麦国家死亡登记中心的统计资料显示：恶性肿瘤患者合并VTE1年生存率为12%，而未合并VTE者1年生存率为36%。其仅仅20%是生前诊断，而大部分是尸检发现，提示VTE在恶性肿瘤患者的发病率被低估。VTE影响肿瘤患者的近期和远期预后，癌症患者的VTE复发率是非癌症患者的3倍。

2　危险因素

癌症患者发生VTE的危险因素因肿瘤的种类及自然病史的不同而异，包括患者自身、肿瘤、治疗相关等因素。

2.1患者自身相关因素

肿瘤患者发生VTE与年龄、人种、基础状态、有无VTE病史等相关。在对于乳腺癌、非小细胞肺癌、结直癌的研究中发现，亚洲人发生VTE率低于高加索人。当患者合并基础肺部疾病、感染、肾病、肥胖、高血压、糖尿病等基础疾病时，发生VTE风险均增加。

2.2肿瘤相关因素

恶性肿瘤患者发生VTE与肿瘤的生物学行为有关,如原发肿瘤位置、肿瘤类型、肿瘤分期等。北京协和医院60例合并PTE的恶性肿瘤患者中，肺癌所占比例最高（18例，30.0%），其次为血液系统肿瘤（5例，8.3%）、胃癌（5例，8.3%）、胰腺癌（4例，6.7%）等，而18例肺癌中50%为腺癌[3]。从发病时间上看，在确诊恶性肿瘤后的3个月内，静脉栓塞发病的风险最高（OR=53.5），且随时间的推移发病风险呈进行性降低；有远处转移者发生风险进一步升高，实体肿瘤发生远处转移者的VTE发生率是正常人的58倍，是无转移肿瘤患者的4倍。肿瘤转移加重血液高凝状态，是其发生率增高的主要原因。

2.3治疗相关因素

患者化疗期间发生VTE几率增加（OR 2.3～6.5）。在进展性卵巢癌接受化疗的患者中血栓发生率为10.6%，癌症患者术后血栓形成的几率比经历同样手术的非癌症患者约高2倍，且风险可持续至术后7 W，考虑与围手术期广泛的组织血管损伤，长时间制动、术中术后出血或脱水、中心静脉置管等可能导致VTE风险增加相关。研究表明[6]，乳腺癌者应用他莫昔芬治疗者血栓栓塞的危险增加1.5～7倍。血管生成抑制药物如沙利度胺、来那度胺、贝伐单抗等也将增加肿瘤患者VTE风险。对多发性骨髓瘤患者,使用沙利度胺或来那度胺联合激素治疗，VTE风险增加2倍。Nalluri等人[7]，一项纳入17项共7 956名肿瘤患者研究发现，贝伐单抗增加肿瘤患者VTE发生率（RR 1.33）。另有报道[8]，肿瘤患者治疗过程中纠正贫血使用促红生成素、红细胞输注及应用GM-CSF、G-CSF（884例）等都有可能增加血栓事件。

3　发病机制

恶性肿瘤患者发生VTE的机制十分复杂，近年来相关研究显

示[9-11]，与非肿瘤患者相比，肿瘤患者在血液高凝状态、静脉系统内皮损伤、血流淤滞等静脉血栓形成的3个因素方面都具有特征性。3.1高凝状态

肿瘤细胞产生促凝物质、分泌细胞因子以及与单核一巨噬细胞、血小板相互作用，激活凝血和纤溶系统，导致肿瘤患者体内呈高凝状态[9-11]。肿瘤细胞内具有促凝作用的物质主要包括组织因子（Tissue Factor，TF）和癌促凝血质（Cancer Procoagulant，CP）。TF与V II a结合触发外源性凝血途径，TF不仅可导致肿瘤细胞微环境内血栓形成，其亦可随肿瘤细胞表面脱落的膜微粒进入到远隔器官，从而产生全身的促凝作用[9-10]。当肿瘤细胞与单核-巨噬细胞发生相互作用后，可释放出肿瘤坏死因子、白细胞介素，促进内皮细胞组织因子的表达，导致蛋白C系统活性下降；当肿瘤患者接受化疗、激素治疗、放疗或肿瘤细胞快速增殖过程中，细胞凋亡相应增加，组织因子也被激活。激活的组织因子通过激活凝血因子Ⅶa而进一步激活因子Xa，血栓形成的风险也随之增加[9-10]。而CP是一种由肿瘤细胞分泌的丝氨酸蛋白酶不依赖于Ⅶa因子，可独立激活X因子。化疗可改变凝血因子和自然抗凝物的水平，降低纤溶活性和直接损伤内皮细胞。例如白血病化疗的药物左旋门冬酰胺酶，消耗了体内的门冬酰胺，使体内天然抗凝物质蛋白C和蛋白S合成减少，致使患者VTE风险增加。

3.2内皮损伤

肿瘤直接侵犯血管、外科手术、肿瘤治疗药物以及留置中心静脉导管等均可造成血管内皮损伤。抗肿瘤药物会造成血小板激活和聚集，间接或直接造成血管内皮损伤。此外，患者化疗次数增多往往选择中心静脉导管或深静脉置管，可引诱发血栓形成，0.3%～28%的患者发生VTE，部分会引起PE[11]。

3.3静脉血流淤滞

肿瘤患者因手术、全身衰竭等原因长期卧床和（或）肿瘤本身压迫静脉可使静脉血流缓慢、使激活的凝血因子不易被血流稀释和清除，纤维蛋白容易形成，血液黏滞度增加而导致静脉血流缓慢淤滞，进而血栓形成。

4　恶性肿瘤患者VTE的诊断

恶性肿瘤患者VTE的临床表现多不典型，缺乏特异性，且因老年患者居多，有较多心肺基础疾病存在，极易误诊、漏诊。若肿瘤患者存在多种发生VTE的危险因素，如肢体不对称性肿胀、大腿或腓肠肌部位不适、肢体局部皮肤温度升高、静脉走行部位压痛等临床表现时，应高度警惕DVT；若出现突发原因不明的呼吸困难／低氧血症、晕厥、低血压／休克、心脏骤停或胸痛、咯血、X线胸片显示肺部阴影和胸腔积液，或严重程度与基础疾病不平行，应高度警惕PE。由于肿瘤患者体内呈高凝状态，血浆D-二聚体往往异常升高，对于急性VTE的诊断价值有限，但其具有较强的阴性预测值。另外有研究对疑诊VTE的血流动力学不稳定危重患者首选床旁下肢静脉超声和超声心动图检查[12]。心脏超声可显示大面积PE出现的一些征象如右心室扩大、肺动脉扩张、肺动脉收缩压大于90 mm Hg；若无阳性发现，对仍疑诊VTE的患者可选择CT肺动脉造影（CTA）及CT静脉造影（CTV）。CTA对于临床评估高度、中度可疑的PE，阳性预测值为96.92%，对于低度疑似PE患者阴性预测值为96%[13]。而CTV在显示髂静脉、腔静脉等深静脉方面优于超声检查。对于有肾功能不全或碘造影剂过敏的患者，可采用磁共振肺动脉造影及静脉造影。对经上述无创检查仍不能确诊的可疑PTE患者才考虑进行肺动脉造影，以确诊或排除PTE。

5　恶性肿瘤患者VTE的治疗

恶性肿瘤患者VTE的治疗目标首先是防止急性PE造成死亡，预防VTE复发，预防远期并发症如肺动脉高压，改善生活质量[14]。治疗需启动尽快、合理抗凝药治疗。抗凝药物包括普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、Fondaparinux（直接Xa因子抑制剂）及VitK拮抗剂等。荟萃分析结果显示低分子肝素（LMWH）皮下注射治疗VTE至少与普通肝素（UFH）静脉注射同样安全、有效，且LMWH治疗时不需常规进行血液指标监测，肝素诱导的血小板减少也少见[15]。癌症患者使用华法林治疗给药困难、难于监测，且可与多种药物相互作用影响，增加VTE复发风险及出血并发症。研究显示使用华法林后其中21%的肿瘤合并VTE患者复发，13%患者会出现大出血[16]。对合并VTE的肿瘤患者应用LMWH或口服维生素K拮抗剂长期进行抗凝治疗的几项随机临床试验，结果表明，LMWH治疗组VTE的复发率可能更低，两组患者出血的发生率或病死率差异无统计学意义[17]。研究发现除抗凝作用外，LMWH可能具有调节肿瘤生长、增殖、浸润、转移和血管生成等抗癌作用。因此有人推测抗凝治疗可以改善恶性肿瘤患者的生存率，长疗程抗凝的治疗可能使肿瘤患者获益。但Kuderer等人[18]，一项纳入11项随机对照研究发现抗凝剂尤其低分子肝素，虽可以改善无VTE恶性肿瘤患者的1年生存率，但增加出血并发症风险。目前LMWH常成为恶性肿瘤VTE患者初始抗凝治疗的首选药物。美国临床肿瘤协会（ASCO）[19]2015年制定的恶性肿瘤患者VIE的防治指南推荐：明确合并VTE的肿瘤患者抗凝治疗时，最初5～10 d首选LMWH；长期抗凝治疗首选MWH，至少治疗6个月；对于有转移癌或接受化疗的肿瘤患者，只要肿瘤未消除，6个月后仍应继续抗凝治疗。抗凝治疗过程中，需加强监测有无出血征象。对于有抗凝禁忌证的患者或足疗程LMWH抗凝治疗后，VTE复发的患者可考虑放置可回收性腔静脉滤器，但不推荐常规使用。现有的一项关于下腔静脉滤器的随机研究发现，其可降低PE，但反而增加DVT的发生率且不改善生存率[20]。恶性肿瘤并发VTE治疗后复发率较高，尤其是1年内，抗凝治疗的持续时间取决于VTE的复发风险，但疗程存在争议，尚缺乏充足的循证医学证据。因为大部分关于VTE抗凝研究多将肿瘤患者排除，在临床实践中，疗程的长短需要结合患者治疗意愿、预期寿命、生活质量、肿瘤治疗期间VTE发生风险因素变化等。新型抗凝药物Xa因子抑制剂及凝血酶抑制剂的出血风险降低且治疗效果肯定，不受食物影响，不需要监测INR，具有良好应用前景，包括凝血酶直接抑制剂（达比加群），和FXa抑制剂（Rivaroxaban, Apixaban），其抗凝治疗时间也需权衡药物治疗效果，具体维持时间及剂量仍需大规模的临床研究结果的证实[1]。

6　恶性肿瘤患者VTE的预防

目前国际上权威均推荐对于所有接受恶性肿瘤相关大手术的

患者常规进行VTE的预防。物理预防与药物预防联合应用可提高有效率，但不推荐单独应用物理预防，除非有活动性出血等抗凝禁忌证。一项针对接受腹部恶性肿瘤手术患者的随机双盲试验结果显示，术后伊诺肝素抗凝预防4 W组与抗凝预防1 W组相比，患者发生VTE相对危险降低60%，且不增加大出血的风险[21]。NCCN指南[22]及ASCO指南均推荐对于接受腹部（腹腔镜手术、腹腔镜检查或开胸术时间超过30 min时）或盆腔手术和（或）有其他高危因素（如既往VTE病史）的患者，抗凝预防延长至术后4 W。Rasmussen等的研究显示[23]，对于接受手术的肿瘤患者，延长术后的抗凝预防时间至2～4 W更为有效。对恶性肿瘤行手术治疗者，应进行术前VTE危险性评估，高危患者应予以及时预防性抗凝治疗，以避免围手术期VTE的发生。术后抗凝药的使用时间最少7～10天；对于肥胖、有既往VTE史的腹腔或盆腔手术患者或术后有残留病灶的患者，抗凝药的使用时间可延长到4 W。MEDENOX、PREVENT研究分别显示[24-25]，伊诺肝素、达肝素钠在降低包括肿瘤患者在内住院患者VTE方面优于对照安慰剂组，而在不良事件发生率方面无差异。TOPIC-1、TOPIC-2分别研究纳入353名远处转移的乳腺癌患者和547名晚期肺癌患者，舍托肝素组的VTE发生率与安慰剂无明显差异，但在大出血发生率高于对照组[26]。PROTECHT研究显示[27]，那曲肝素与安慰剂相比，血栓事件的发生率治疗组为2.0%，安慰剂组为3.9%。一项纳入676例肿瘤合并VTE患者，关于LMWH和口服抗凝药预防静脉血栓栓塞复发的多中心、随机、开放性试验表明，与口服抗凝药相比，达特肝素可将血栓复发的风险降低52%（P=0.001 7）。大出血和其他出血事件的发生率，两组无显著差异；总体病死率两组亦无显著差异。将患者分为有转移组和无转移组，转移组在病死率无差别；但无转移组，达特肝素总病死率降低。对于哪些高危人群能从预防性抗凝治疗中获益仍需进一步的研究证实。一项纳入676例肿瘤合并VTE患者，关于LMWH和口服抗凝药预防静脉血栓栓塞复发的多中心、随机、开放性试验表明[28]，一项纳入676例肿瘤合并VTE患者，关于LMWH和口服抗凝药预防静脉血栓栓塞复发的多中心、随机、开放性试验表明[28]，植入下腔静脉滤器能有效预防存在抗凝禁忌患者和抗凝治疗无效患者致命性PE的发生，但应以临时滤器或可回收型滤器为首选。

7　结论

随着研究的不断深入，VIE与恶性肿瘤之间的关系被逐步阐明。恶性肿瘤患者VTE的诊断、治疗、预防策略也取得了令人鼓舞的进展。目前我国尚缺乏对于肿瘤患者合并VTE的大规模的流行病学资料及其防治措施的研究，临床医师对恶性肿瘤患者容易发生VTE尚缺乏足够的认识，VTE预防性抗凝不足的原因是担心抗凝治疗过程中增加出血并发症以及低估VTE发生风险可能。对于恶性肿瘤患者进行VTE风险评估分层，注意观察临床上VTE的蛛丝马迹，认真权衡抗凝等治疗风险和获益问题，结合患者的病情施行个体化治疗，及时作出合理的诊治策略，从而降低恶性肿瘤患者VTE发生率、提高诊断率及改善肿瘤患者预后。

参考文献

[1] Lyman GH, Venous Thromboembolism in the Patient With Cancer[J]. Cancer，2011（117）：1334–1349.

[2] Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Frequency, risk Factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients[J]. Cancer，2007，110（10）：2339-2346.

[3] 陆慰萱，李龙芸，高岩，等. 血栓栓塞性疾病与肺癌[J]. 中华结核和呼吸杂志，2000，23（7）：400-402.

[4] Martino MA, Borges E, Williamson E, et a1. Pulmonary embolism after major abdominal surgery in gynecologic oncology[J]. Obstet Gynecol，2006，107（3）：666-671.

[5] Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, et al. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism[J]. N Engl J Med，2000 （343）：1846–1850.

[6] McCaskill-Stevens W, Wilson J, Bryant J, et al. Contralateral breast cancer and thromboembolic events in African American women treated with tamoxifen[J]. J Natl Cancer Inst，2004（96）：1762–1769.

[7] Nalluri S R，Chu D，Keresztes R. Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients:a metaanalysis[J]. Journal of the American Medical Association，2008，300（19）：2277-2285.

[8] Bennett C L, Silver S M, Djulbegovic B. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer associated anemia[J]. Journal of the American Medical Association，2008，27（8）：914-924.

[9] Belting M, Ahamed J, Ruf W. Signaling of the tissue factor coagulation pathway in angiogenesis and cancer[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005（25）：1545–1550.

[10] Taubman MB. Tissue factor in cancer angiogenesis and coagulopathy. In Khorana AA, Francis CW （eds）: Cancer-Associated Thrombosis: New Findings in Translational Science, Prevention, and Treatment[J]. New York Informa Healthcare，2007：35–49.

[11] Verso M, Agnelli G. Venous thromboembolism associated with long-term use of central venous catheters in cancer patients[J]. J Clin Oncol，2003（21）：3665–3675.

[12] Lyman GH,Khorana AA,Kuderer NM. Venous Thrombo-embolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update[J]. Journal of Clinical Oncology,2013,31(17):2189-2204.

[13] Segal JB, Eng J, Tamariz LJ, et al. Review of evidence on diagnosis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism[J]. Ann Fam Med，2007，5（1）：63.

[14] Rodrigues CA, Ferrarotto R, Filho R K, et al. Venous thromboembolism and cancer: a systematic review[J]. J Thromb Thrombolysis，2010（30）：67–78.

[15] Mismetti P, Laporte S, Darmon JY.et al. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of Venous thromboembolism in general surgery[J]. Br J Surg，2001（88）：913-930.

[16] Hutten BA, Prins MH, Gent M et al. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis[J]. J Clin Oncol，2000（18）：3078–3083.

[17] Lee AY, Levine MN, Baker RI et al. for the Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer （CLOT） Investigators. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer[J]. N Engl J Med，2003（349）：146-153.

[18] Kuderer NM, Khorana AA, Lyman GH, Francis CW. A meta-analysis and systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants as cancer treatment: impact on survival and bleeding complications[J]. Cancer 2007（110）：1149-1161.

[19] Lyman GH, Bohlke K, Khorana AA, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline update 2014[J]. J Clin Oncol，2015，33（6）：654-656.

[20]PREPIC Study Group. Eight-year follow-up of patients with permanent vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism: The PREPIC （Prevention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave）randomized study[J]. Circulation，2005（112）：416-422.

[21] Bergqvist D，Agnelli G，Cohen AT，et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after sugery for cancer[J]. N Engl J Med，2002（346）：975-980.

[22] Streiff MB, Holmstrom B, Ashrani A, et al. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease, Version 1.2015[J].J Natl Compr Canc Netw，2015，13（9）：1079-95.

[23] Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jørgensen P, et al; FAME

Investigators. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomised open-label study[J]. J Thromb Haemost. 2006（4）：2384-2390

[24] Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group[J]. N Engl J Med，1999（341）：793-800.

[25] Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, et al. Randomized, placebo- controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients[J]. Circulation，2004 （110）：874-879.

[26] Haas SK, Freund M, Heigener D, et al. Low-molecular-weight heparin versus placebo for the prevention of venous thromboembolism in metastatic breast cancer or stage III/IV lung cancer[J]. Clin Appl Thromb Hemost，2012，18（2）：159-165.

[27] Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, et al. Nadroparin for theprevention of thromboembolic events in ambulatory patientswith metastatic or locally advanced solid cancer receivingchemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blindstudy[J]. Lancet Oncol，2009，10（10）：943-949.

[28] Lee AY, Levine MN, Baker RI. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer[J]. New England Journal of Medicine，2003，349（2）：146-153.

·临床分析·

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.26.053

【文章编号】1674-9308（2015）26-0074-04

【文献标识码】B

【中图分类号】R73