肿瘤溶解综合征的诊治

冯顺乔100020首都儿科研究所附属儿童医院血液科

肿瘤溶解综合征的诊治

冯顺乔
100020首都儿科研究所附属儿童医院血液科

肿瘤溶解综合征（Tumor lysissyndrome，TLS）是血液系统恶性病中较常见的早期严重并发症，也可发生于其他恶性肿瘤。TLS是由于肿瘤细胞短期内大量溶解，释放细胞内代谢产物，引起代谢紊乱的一组综合征，临床特点为高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙、急性肾功能衰竭。积极预防、早期诊断和有效的治疗可避免严重并发症的发生。本文复习相关文献以探讨TLS发生的病理机制、流行病学特征、高危因素、临床诊断、预防及治疗。

肿瘤溶解综合征；诊断；治疗

肿瘤溶解综合征是由于肿瘤细胞短期内大量溶解，释放细胞内代谢产物，引起代谢紊乱的一组综合征，是恶性肿瘤早期诱导治疗潜在的严重并发症，电解质紊乱及其一系列相关并发症也可能出现于疾病诊断之前。对TLS早期诊断、早期治疗可改善患者预后。

病理机制

代谢增殖旺盛、肿块巨大、对细胞毒药物敏感的肿瘤在化疗初期迅速崩解，将细胞内阴离子、阳离子、蛋白质和核酸代谢产物大量释放于血液，尿酸、血磷、血钾、尿素浓度的增加超出了机体的自我平衡能力，导致临床TLS的产生。

高尿酸血症及相关并发症是TLS最显著的特征。尿酸由细胞破坏所释放的核酸嘌呤经嘌呤氧化酶代谢产生，是嘌呤代谢的最终产物。尿酸不易溶于水，可经肾小球滤过，当肾脏不能清除过多尿酸，尤其是尿pH值低时，尿酸则以尿酸结晶的形式存在，尿酸结晶在肾小管、肾盂、肾盏及输尿管迅速沉积，导致严重尿路机械性梗阻而致急性肾功能不全，表现为少尿、无尿及迅速发展为氮质血症，如不及时处理可危及生命。

高钾血症是TLS致命的危险因素，化疗后细胞迅速溶解，大量钾进入血液，导致高钾血症，加之肿瘤患者多存在代谢性酸中毒，钾离子从细胞内转移至细胞外，进一步加重高钾血症，同时肾衰竭亦加重高血钾。恶性细胞比正常细胞有更高的磷含量［1］，细胞迅速崩解至大量无机盐释放引起高磷血症，增高的磷酸根离子与血液中的游离钙结合，形成磷酸钙排出体外，引起继发性低血钙，另外磷酸钙沉积于肾小管加重肾衰竭［2］。

流行病学特征

TLS的发病率因肿瘤类型不同相差甚远，在急性B淋巴细胞白血病的发生率高达26.4％［3］，Burkitt淋巴瘤14.9％，弥漫大B细胞淋巴瘤6％，而在一些实体瘤中可见散发病例，文献报道见于肝母细胞瘤、Ⅳ期神经母细胞瘤、胸腺瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤等［4-5］。TLS主要发生于细胞毒性化疗药物应用早期。

临床表现

TLS通常易发生于肿瘤负荷重，肿瘤细胞增殖能力强，对化疗敏感的患者，患者多存在代谢性酸中毒、脱水以及肾功能不全等因素。TLS多数发生在化疗后48～72h。典型表现为三高一低（高钾血症、高尿酸血症、高磷酸血症和低钙血症）及肾功能衰竭。TLS的临床表现依代谢异常的严重程度而定，主要表现为恶心、呕吐、气短、充血性心力衰竭、心律不齐、尿浑浊、水肿、肌肉痉挛等。高钾血症可引起感觉异常和无力，严重时引起室性心律失常及心脏骤停，ECG特征性表现为QRS波增宽和T波高耸。严重的低钙血症可表现为手足搐搦、腕和足的痉挛。尿毒症表现为疲劳、虚弱、纳差、金属味道、易激惹、瘙痒。高尿酸还可引起关节痛及肾绞痛。

诊断

Cairo等于2004年提出了临床CLS（CTLS）和实验室TLS（LTLS）诊断标准［6］，2011年，Howard等基于以上标准做了修订［7］。在最初治疗的3～7 d内有下列2项实验室指标异常者即可诊断为LTLS：①尿酸＞8.0mg/dL（475.8mmol/L）或高于同龄儿正常上限。②血钾＞6.0mmol/L。③血磷＞4.5 mg/dL（1.5 mmol/L）或＞6.5 mg/

dL（2.1mmol/L）（儿童）。④校正后血钙＜7.0 mg/dL（1.75 mmol/L）或离子钙＜1.12 mg/dL（0.3 mmol/L）。有症状的低血钙或LTLS伴有以下异常可诊断CTLS：①血肌酐增高；②抽搐；③心律失常；④突然死亡。

高危因素

肿瘤的类型：TLS主要发生于生长旺盛的肿瘤细胞，血液系统恶性肿瘤发生率高于实体瘤，在儿童以淋巴系统恶性肿瘤多见，如急性淋巴细胞白血病（ALL）和霍奇金淋巴瘤（NHL），以T系ALL 和Burkitt淋巴瘤多见。

肿瘤负荷：发病时具有高白细胞计数（WBC＞25×109）、巨大肿块（＞10 cm）、广泛转移、骨髓或多器官受累者是TLS的高危人群。治疗前LDH增高可作为反应肿瘤负荷的一项重要预测因子，＞2倍正常上限多提示高危。

患者的基础状态：低血压、脱水、酸性尿、少尿等因素均易引起TLS的发生，肾脏的肿瘤浸润及既往肾脏毒性药物的应用所致的肾衰竭可促使TLS发生并引起严重后果。

药物影响：TLS的发生与否取决于肿瘤对药物的敏感性，具有强大杀伤功能的药物（皮质类固醇、环磷酰胺、顺铂、甲氨蝶呤、依托泊苷）及某些靶向药物均可引起TLS。同时噻嗪类利尿剂、阿司匹林、顺铂、乙醇、肾上腺素、茶碱等药物因能增加尿酸水平而增加TLS的风险［8］。

预防及治疗

水化与碱化：血容量不足是TLS的危险因素之一，必须补足液量，充分水化是预防和治疗TLS最基本的措施。静脉补液增加肾血流量、肾小球滤过率，防止尿酸等结晶的沉积。除已有急性肾衰或尿路梗阻表现及心脏负荷过重证据的患者，应于化疗前24～48 h即进行静脉补液，液体原则上不加钾离子，而且应持续至化疗完成后48～72 h。一般每天补液量3 L/m2，并维持尿量＞100mL/ （m2·h）或3mL/（kg·h）（如体重＜10 kg）。碱化尿液可增加尿酸的排泄，是传统上预防和治疗TLS的重要手段。虽然碱化尿液能增加尿酸的排出，但黄嘌呤及次黄嘌呤的溶解度反而下降，加上别嘌呤醇的应用，黄嘌呤及次黄嘌呤等代谢产物水平增加，碱性化尿液可能导致黄嘌呤结晶在肾小管沉积，同时进一步降低血钙并易使钙磷沉积，从而加重肾脏损害［9］。因此，是否需要碱化尿液一直存在争议。

别嘌呤醇：别嘌呤醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过竞争抑制黄嘌呤氧化酶阻止次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸转化［10］，但不能降低治疗前已产生的尿酸。治疗起效一般需2～3 d，对已有急性肾损伤患者应推迟化疗或减少化疗药剂量。别嘌呤醇使尿酸减少的同时可造成黄嘌呤及次黄嘌呤堆积，因而可能发生黄嘌呤肾病，因此该药在TLS的应用也存在局限性。用法及用量：200～300 mg/（m2· d），＞300mg应分次口服，最大剂量800 mg，在化疗前24～48 h应用。不良反应为斑丘疹、消化不良、恶心、呕吐、发热及嗜酸细胞增多，少数病例可见间质性肾炎。

尿酸氧化酶：Rasburicase为基因重组尿酸氧化酶，可促进难溶性尿酸向可溶性尿囊素转化，后者溶解度是尿酸的5～10倍，较易通过尿液排出，从而达到降低血浆及尿路尿酸水平。同别嘌呤醇相比起效更迅速，同时避免别嘌呤醇治疗后黄嘌呤、次黄嘌呤沉积引起的尿路梗阻风险。成人0.2 mg/（kg·d），儿童0.15～0.2 mg/（kg·d），静脉输注＞0.5 h，共5 d。肝肾功能不全不需调整用量。不良反应为恶心、呕吐、发热、头痛、腹痛、便秘、腹泻和皮疹，严重不良反应发生率＜1％，包括过敏性休克、溶血、高铁血红蛋白血症，既往有超敏反应或哮喘者慎用，禁用于G6PD患者。

高钾血症：禁止静脉用胛或口服钾，予以心电监护。药物治疗：①聚苯乙烯磺酸钠（降钾树脂）：通过肠道内的钠钾交换达到降低血钾的目的。成人15 g口服，1～4次/d；儿童1 g/（kg·次），每6 h 1次口服，或每2～6 h 1次灌肠。1 g树脂可结合大约1 mmol钾离子。②葡萄糖酸钙：抵抗高血钾对心脏的影响。成人1～3 g 3～5min内缓慢静脉推注；儿童60～200 mg/kg 3～5 min内静脉推注，间隔10～30min可重复给药，给药时密切监测心电图。③袢利尿剂：减少钠离子和氯离子的重吸收，增加钾的分泌。布美他尼：成人0.5～2mg口服或静脉滴注；儿童0.015～0.1mg/kg，1～2次/d。呋塞米：成人20～80mg/次，6～8 h可重复用药；儿童1～2mg/（kg·次），每天最大剂量40mg。用药时应注意监测血压、电解质和肾功能。④极化液：葡萄糖+胰岛素，可将钾离子转移至细胞，4～5 g葡萄糖加入1U胰岛素，15min起效，可持续12 h。⑤纠酸：提升pH值可将钾离子暂时性转移至细胞内。5％碳酸氢钠3～5mL/（kg·次），加入5％葡萄糖中配成等张液体静脉滴注。

高磷血症：血磷增高患者应避免磷的摄入，口服磷酸盐黏合剂氢氧化铝凝胶0.1 g/kg，每8h 1次，严重高磷血症者透析或血液滤过。

低钙血症：无症状者可不予以治疗。补充钙剂：成人500～2 000mg钙，分次口服，2～3 g葡萄糖酸钙1～2 h静脉滴注输注；儿童200～2 000mg钙，口服，葡萄糖酸钙100mg/kg，1～2 h静脉滴注。

急性肾衰：液体和电解质平衡治疗、应用利尿剂使代谢产物排出，避免静脉注射碘剂进行增强造影检查。若出现明显少尿或无尿，往往需要透析治疗。透析治疗的指征还包括：虽经积极治疗，但仍持续存在高钾或高磷血症和高尿酸血症。血液透析优于腹膜透析，持续性血液滤过可有效地纠正电解质紊乱和液体超负荷。

小结

TLS是高肿瘤负荷患者化疗早期的严重并发症，早期识别高危患者，采取合适的预防措施是高危TLS治疗成功的关键。预防治疗包括对肿瘤患者的风险评估、监测电解质、水化、别嘌呤醇及拉布立酶的应用。出现肾衰竭和持续高血钾、高磷血症、高尿酸应尽早开始透析治疗。

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Diagnosisand treatmentof tumor lysissyndrome

Feng Shunqiao
DepartmentofHematology,Children'sHospitalAffiliated to the capitalpediatric Institute 100020

Tumor lysis syndrome（tumor lysis syndrome,TLS）is a common severe early complication ofmalignant disease in blood system.Italso can occur in othermalignancies.TLS is due to the large numberof tumor cells dissolved in the short term,and release the intracellularmetabolites,which cause a group ofmetabolic disorders syndromes.Its clinical featuresare hyperuricemia, hyperkalemia,hyperphosphatemia,hypocalcemia,acute renal failure.Positive prevention.Early diagnosis and effective treatment can preventserious complications.In this paper,we review the relevant literature to explore pathologicalmechanism,epidemiology, risk factors,clinicaldiagnosis,prevention and treatmentof TLS.

Tumor lysissyndrome；Diagnosis；Treatment

10.3969/j.issn.100614x.2015.23.1