肾上腺素能信号在乳腺癌赫赛汀耐药中的意义及其机制研究

刘　丹，杨争艳，王　涛，郭　靓，陈泓宇，邓　悫，刘彦君，赵　敏，王晓萌，杜　楠，郭　宁△，施　明△(军事医学科学院基础医学研究所，解放军第07医院，解放军总医院第一附属医院，北京00000)

肾上腺素能信号在乳腺癌赫赛汀耐药中的意义及其机制研究

刘丹1，杨争艳1，王涛2，郭靓1，陈泓宇1，邓悫1，刘彦君1，赵敏1，王晓萌1，杜楠3，郭宁1△，施明1△
(1军事医学科学院基础医学研究所，2解放军第307医院，3解放军总医院第一附属医院，北京100000)

治疗性抗体赫赛汀可特异性地靶向Her2过表达的乳腺癌细胞，目前已成为乳腺癌临床治疗的一线用药，但耐药成为制约其临床疗效的关键问题。大量流行病学的研究结果表明，患者心理及情绪因素对肿瘤的进展及患者的预后产生重要影响。长期处于慢性应激反应状态的人群体内应激相关激素儿茶酚胺的水平持续升高。我们发现，儿茶酚胺的重要受体β2肾上腺素能受体(β2-AR)与Her2在乳腺癌细胞中可形成正反馈表达调控环路，增强促生存信号。由此推断β2-AR介导的信号通路激活可能影响Her2阳性乳腺癌细胞对赫赛汀的反应性。本研究对上述假设进行验证，并对其机制进行解析。临床样本检测的结果表明，β2-AR表达水平与Her2阳性乳腺癌患者赫赛汀反应性之间呈负相关，β2-AR高表达患者的赫赛汀病理完全反应率显著低于表达β2-AR低表达患者组。体内外实验亦证实，儿茶酚胺刺激通过激活β2-AR介导信号通路显著拮抗赫赛汀的抑增殖效应。儿茶酚胺刺激激活β2-AR介导信号网络，导致PI3K/Akt/mTOR信号通路异常活化，诱导乳腺癌细胞对赫赛汀产生抗性。本项研究对于乳腺癌新型治疗方案的建立具有潜在的临床意义。

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