新诊断2型糖尿病患者平均血糖的相关因素分析*

骆斯慧，邓洪容，杨旭斌，龚冬娥，严晋华，朱延华，许　雯，翁建平(中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科，广东省糖尿病防治重点实验室，广东广州510630)

新诊断2型糖尿病患者平均血糖的相关因素分析*

骆斯慧，邓洪容，杨旭斌，龚冬娥，严晋华，朱延华，许雯△，翁建平
(中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科，广东省糖尿病防治重点实验室，广东广州510630)

目的:通过研究新诊断的2型糖尿病患者平均血糖(MBG)与糖化血红蛋白A1c(HbA1c)及其它代谢、血糖波动指标的关系，分析影响该人群MBG的相关因素。方法: 90例来自广东省4家医院的新诊断2型糖尿病患者，检测空腹血糖、血脂、胰岛素及OGTT 2 h血糖、胰岛素，并进行72 h的连续动态血糖监测，计算MBG以及血糖波动参数。结果:血糖波动参数［血糖标准差、平均血糖波动幅度、日间血糖平均绝对差(MODD)及血糖波动最大幅度(DMMG)］、HbA1c、空腹血糖以及服糖后2 h血糖均与MBG相关(P＜0. 01) ;逐步线性回归提示HbA1c、MODD、DMMG及空腹血糖与MBG有最强关联性(P＜0. 05)。纳入以上4个指标的线性拟合方程较仅纳入HbA1c的线性拟合方程更精确。结论:影响我国新诊断2型糖尿病患者MBG的因素包括HbA1c、空腹血糖、DMMG以及MODD。在临床上单纯依靠HbA1c推算新诊断2型糖尿病患者的MBG可能存在误差。

2型糖尿病;糖化血红蛋白;动态血糖监测系统;血糖

［ABSTRACT］AIM: To detect hemoglobin A1c (HbA1c) and parameters of blood glucose fluctuation in Chinese newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients，and further to specify the factors that were related to mean blood glucose (MBG) in this population.METHODS: Newly diagnosed T2DM patients (n =90) from 4 hospitals in Guangdong province were enrolled，and subjected to 3 d continuous glucose monitoring (CGM) after testing for HbA1c and other laboratory tests.Blood glucose data collected during CGM were used to calculate MBG and parameters of blood glucose fluctuation.RESULTS: Correlation analysis revealed that MBG was significantly related to all parameters of blood glucose fluctuation，HbA1c，fast plasma glucose (FPG) and 2 h postprandial glucose (P＜0. 01)，but not to sex，age or blood lipid profile.Further analysis utilizing step-wise general linear model showed that HbA1c，absolute means of daily difference (MODD)，difference between maximal and minimal glucose (DMMG) and FPG had the strongest relation to MBG.CONCLUSION: Factors affecting MBG of the newly diagnosed T2DMpatients in our country include HbA1c，FPG，DMMG and MODD，and thus it may be prone to misleading results that only HbA1c is applied to estimate MBG in this population.

［KEY WORDS］Type 2 diabetes mellitus; Hemoglobin A1c; Continuous glucose monitoring system; Blood glucose

平均血糖(mean blood glucose，MBG)作为衡量血糖水平的一个直观指标，有利于增强患者对血糖的感性理解，也便于医务人员了解患者血糖控制，因而具有临床应用价值。此前有多项研究［1-3］指出，糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)测定前3个月的MBG与HbA1c存在较强的相关性，并且可通过直线拟合公式从HbA1c推算患者前3个月的MBG［1］。但由于各个研究间存在实验设计、纳入人群以及研究方法不同等因素的影响，目前有关MBG的研究结果并不一致。本研究拟对新诊断的中国2型糖尿病患者，通过动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system，CGMS)计算获得MBG，并探讨与MBG相关的影响因素。

材料和方法

1研究对象

2009年5月至2010年12月纳入广东省4家大学附属医院(中山大学附属第三医院、汕头大学附属第一医院及南方医科大学广东省人民医院、南方医科大学珠江医院)新诊断2型糖尿病患者90例(男性56例，女性34例)，平均年龄(46. 7±10. 0)岁，BMI(25. 76±5. 64) kg/m2。入组患者均为按WHO 1999年诊断标准明确诊断的2型糖尿病患者，研究前未接受药物降糖治疗，并排除合并以下情况的患者:①糖尿病急性并发症如糖尿病酮症酸中毒、高渗状态等;②脑梗死、脑出血、心肌梗死、感染、手术等应激状态;③贫血;④其它影响糖代谢的疾病;⑤孕妇。本研究通过中山大学附属第三医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

2研究方法

2.1体格检查及一般检查项目所有入组患者在隔夜空腹10 h后测定身高(body height，BH)、体重(body weight，BW)、腰围、臀围、收缩压、舒张压，计算体重指数(body mass index，BMI)，计算公式为: BMI = BW/BH2;抽血检测空腹血浆血糖(fasting plasma glucose，FPG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDLC)、HbA1c、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)。并行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)，抽血检测服糖后2 h血糖(2 h postprandial glucose，2hPG)以及服糖后2 h胰岛素(2 h postprandial insulin，PINS)。

2.2动态血糖及血糖波动参数测定采用动态血糖监测系统(MinMied)对受试者进行连续3 d的血糖监测。CGMS通过监测皮下组织间液的葡萄糖浓度反映血糖水平，其感应探头置于腹部皮下，血糖记录器通过导线与探头连接，每10 s接收1次电信号，每24 h自动记录、储存288个血糖测定值，可获得72 h的血糖图谱。同时每日至少输入4次指尖毛细血管血糖值(Surestep血糖仪)进行校正［4］。血糖监测过程中不使用任何影响血糖代谢的药物。平均血糖为监测期间血糖的算术平均值，并计算血糖标准差(standard deviation of blood glucose，SDBG)。以SDBG、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、日间血糖平均绝对差(absolute means of daily difference，MODD)以及血糖波动最大幅度(difference between maximal and minimal glucose，DMMG)作为评估血糖波动的参数。其中MAGE是入组患者24 h内波动幅度大于1个SDBG的有效血糖波动，根据第1个有效波动的方向统计血糖波动幅度，MAGE为有效血糖波动幅度的平均值; MODD是受试者2个连续24 h监测期间CGMS相匹配测定值间的平均绝对差; DMMG为24 h血糖最大值与最小值的差值［4-6］。

患者在动态血糖监测过程中保持相对固定的生活习惯，在医院接受营养科统一配发的糖尿病饮食，不予降糖以及可能影响血糖代谢的药物治疗。

3统计学处理

符合正态分布的数据采用均数±标准差(mean ±SD)表示，不符合正态分布的数据以例数(百分比)的方式表示。采用Spearman相关分析、逐步线性回归模型研究MBG与HbA1c、血糖波动参数以及其它代谢指标的相关性。使用线性回归拟合MBG 与HbA1c的关系，得到从HbA1c推算MBG的公式。采用Bland-Altman方法［7］评估该公式的推算值与实际测定值的一致性。上述统计使用SPSS 21. 0软件完成。以P＜0. 05为差异有统计学意义

结果

1基本情况

入组患者的人口学指标及实验室检查结果资料见表1。入组患者CGMS监测时间共(61±14) h，测定数据(727±168)个，CGMS的平均绝对差为(11. 3±5. 3) %。

表1　入组患者体格检查以及一般检查项目结果Table 1.Characteristics and laboratory tests result of the patients

2 MBG与HbA1c、血糖波动参数及糖脂其它代谢指标的相关性

Spearman相关性分析显示，HbA1c、FPG、2hPG、FINS、PINS及各个血糖波动指标(SDBG、MAGE、MODD及DMMG)与MBG相关，而与年龄、性别、BMI及血脂谱指标均无显著相关。具体相关系数见表2。将与MBG相关的变量逐步代入线性回归模型进一步研究MBG与各指标的相关性，结果提示，HbA1c、MODD、FPG和DMMG按上述顺序进入方程，模型的r2逐步递增。在最终的方程中上述4个参数均与MBG有较强的相关(P＜0. 05)，方程中影响较大的参数为MODD和HbA1c。最终方程的系数见表3。

表2　各参数与MBG相关性的Spearman分析Table 2.Spearman’s correlation analysis between different parameters and MBG

表3　逐步代入线性回归模型分析Table 3.Step-wise linear regression model analysis

3MBG与HbA1c的直线拟合

通过线性拟合可以得出MBG与HbA1c之间的线性拟合关系为MBG = HbA1c×1. 038 +1. 54(r2= 0. 423，P＜0. 01)，使用该公式从HbA1c拟合斜率的95%置信区间为［0. 781，1. 294］，截距的95%置信区间为［－0. 911，3. 993］，见图1。使用Bland-Altman法评估以该公式采用HbA1c推算MBG值与研究中从CGM计算的实际MBG之间的误差分布如图2所示，95. 6%的预测误差落在一致性界限以内;考虑到抽样误差，则有＞91%的数据点落在一致性界限以内。但是20%的推算值落在实测值的±15%以外。

4估算MBG线性模型的比较

上一部分所推导从HbA1c估算MBG的公式有统计学意义，Bland-Altman法分析中亦符合统计学一致性的要求，但是r2=0. 423，相关性偏低，且精度较差。而依据MBG与研究中各参数的相关性分析，除HbA1c外，MODD、FPG和DMMG亦与MBG相关。而加入FPG作为自变量重新拟合直线时，r2可提高至0. 530(P＜0. 01) ;加入MODD重新拟合直线时r2可以提高至0. 584(P＜0. 01) ;再加入DMMG后r2可以提高至0. 618(P＜0. 01)，见表4。模型方程为: MBG = 0. 458×HbA1c + 0. 992×MODD + 0. 265× FPG +0. 239×DMMG +常量(r2=0. 618，P＜0. 01)。

Figure 1.Linear regression of MBG and HbA1c.Black dots: observed values; black line: linear regression of MBG and HbA1c; dotted lines: the 95% confidence interval of the regression model.n =90.图1　平均血糖与HbA1c的直线拟合

5不良事件

实验过程中未观察到不良事件。

讨论

美国糖尿病协会(ADA) 2008年的研究［1］以及其它研究［2-3，8-11］提示MBG与HbA1c相关。而既往几项小样本研究［3，8-9，12］提示，除HbA1c外，尚有其它因素影响MBG。与其它研究相比，本研究具有以下几点优势: (1)采用动态血糖的监测，可以获得患者每天平均242个血糖值以计算MBG，较既往研究通过指尖血糖监测获得的几点血糖计算的MBG更准确; (2)通过动态血糖监测数据获得血糖波动指标，结合HbA1c及空腹、糖后血糖，较全面反映血糖谱; (3)研究中纳入的均为新诊断的2型糖尿病患者，因而结论应用推广人群较明确。在以上优势基础上，本研究结果显示，MBG除了与HbA1c相关外，还与FPG及血糖波动参数MODD以及DMMG相关。既往研究［13］指出，HbA1c＞8. 3%时，FPG对HbA1c的贡献较餐后2 h血糖高。本研究中入组患者的HbA1c水平较高(9. 32%)，这可能是研究中未发现糖后2 h血糖与MBG相关的原因。另外，研究中发现MBG与血糖波动参数MODD以及DMMG相关。因而可以推论，MBG不仅受慢性血糖升高的状态影响，亦受血糖波动影响。

Figure 2.Agreement analysis of estimated MBG and observed MBG by liner regression model.Dotted lines define ±1.71 SD of predictive error; dashed lines define ±1.96 SD of predictive error.n =90.图2　拟合公式估测MBG值与实际测定值一致性分析

表4　线性回归模型逐步纳入变量对方程相关性影响Table 4.The effect of parameter(s) included to the determination coefficient of the formula in the liner regression model

很多研究从HbA1c拟合预测MBG的公式，其中Nathan等［1］研究中得到的公式(MBG = 1. 59× HbA1c－2. 59)相关系数较高，95%的预测值在实测值的±15%以内。从2010年开始［14］，ADA推荐由该公式所得的估计MBG和HbA1c的结果一起报告，以增加患者对HbA1c的感性认识。但从本研究结果可见，单纯从HbA1c推算MBG的公式，尤其是在新诊断的2型糖尿病患者中使用该公式可能存在局限性。这种差异可能是因为Nathan等推算该公式时入组的人群覆盖了正常糖耐量人群、1型糖尿病患者及2型糖尿病患者，而本研究入组的均为新诊断的2型糖尿病患者，研究对象较为单纯。此前已有研究［4，15-16］指出，2型糖尿病患者具有与正常糖耐量人群不同的血糖波动特点。因而我们考虑入组研究对象不同导致了我们的研究结果与Nathan等结果的存在差异。这也可能是在其它的一些推导由HbA1c估计MBG公式的研究中，所获得公式的决定系数r2以及公式参数差异均较大的原因。此外，Nathan在推算该公式时未纳入亚洲人群，亦可能对结论有一定的影响。另一方面，从本研究也可见，单纯以HbA1c进行直线拟合预测MBG，所获得的直线虽然符合Bland-Altman分析的一致性要求，但是在精度(＞20%的预测值落在实测值的±15%以外)以及相关性方面仍然不令人满意。加入FPG、MODD以及DMMG这3个与MBG相关的参数后再进行线性拟合时可以发现拟合模型的相关度明显提高，最终r2可提高至0. 618。但该模型未能提供公式的常量，如有可能进行更大样本量的患者研究，则可以得出更加可靠的线性模型常量估计。因此我们认为，对新诊断2型糖尿病且HbA1c较高者仅采用HbA1c推算MBG可能产生误差，应该考虑加入FPG、MODD以及DMMG，进一步完善该公式，提高推算精度。

本研究存在如下局限性:首先，样本人群相对较小;其次，入组的2型糖尿病患者平均HbA1c的水平较高，研究未能涉及血糖水平相对较低的患者，可能对人群的代表性有一定的影响;第三，目前国际上为保证动态血糖数据的稳定性以及代表性，常进行10～14 d甚至30 d以上的连续动态血糖监测［1，17］，本研究仅进行了3 d的动态血糖监测，时间相对较短。但我们采用了相对固定的饮食及生活方式，以及在保证患者安全的条件下暂不予药物干预的方法尽量在3 d内获得相对稳定、具有代表性的动态血糖监测数据来弥补这一不足。

综上所述，本研究对新诊断的2型糖尿病患者基于动态血糖监测获得的MBG和HbA1c、血糖波动关系等进行了分析，提示该人群MBG不仅仅与HbA1c水平相关，尚与FPG及血糖波动有关，并且这些参数对MBG的影响是相仿的。在临床上单纯依靠HbA1c推算新诊断2型糖尿病患者的MBG可能存在误差。可以通过HbA1c、FPG、MODD、DMMG推算MBG进行线性回归建模，模型方程为: MBG = 0. 458×HbA1c + 0. 992×MODD + 0. 265×FPG + 0. 239×DMMG +常量。

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(责任编辑:林白霜，余小慧)

Factors affecting mean blood glucose level of newly diagnosed type 2 diabetes patients

LUO Si-hui，DENG Hong-rong，YANG Xu-bin，GONG Dong-e，YAN Jin-hua，ZHU Yan-hua，XU Wen，WENG Jian-ping
(Department of Endocrinology and Metabolic Diseases，The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Key Lab of Diabetology of Guangdong Province，Guangzhou 510630，China.E-mail: xwen@mail.sysu.edu.cn)

R589. 1

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2015.10.006

1000-4718(2015)10-1762-05

2015-06-24

2015-09-11

卫生部部属医院临床学科重点项目(No.2010A1781)

△Tel: 020-85252107; E-mail: xwen@mail.sysu.edu.cn