大蒜提取物降血脂作用及其分子机制

田瑞敏， 宋永砚、2

（1.川北医学院药学院药理学教研室，四川 南充637000；2.川北医学院基础医学院生物化学教研室，四川南充637000）

大蒜提取物降血脂作用及其分子机制

田瑞敏1， 宋永砚1、2

（1.川北医学院药学院药理学教研室，四川 南充637000；2.川北医学院基础医学院生物化学教研室，四川南充637000）

基础和临床研究均显示大蒜提取物具有降低血脂水平的作用，主要的分子机制是抑制脂质从头合成途径中的关键酶及调节脂质代谢相关的蛋白因子，如羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶、脂肪酸合酶 （FAS）和固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）等。

动脉粥样硬化；高脂血症；大蒜提取物

动脉粥样硬化（atherosclerosis）是严重危害人类健康的多因素疾病，高脂血症是最主要的危险因素，占人群归因危险度的50%［1］。随着我国人群老龄化以及膳食结构的改变，高脂血症已呈现高发趋势［2］。降低血脂水平，除了调整饮食结构、增强体力活动、改善生活方式等外，药物治疗仍是最重要的手段。在目前使用的化学合成类降脂药物中，存在药物种类较少，成本较高，有毒副作用等缺点。研究和应用天然产物药物可能是一条潜在的有效途径。

大蒜（Allium sativum L.）为百合科葱属植物，其鳞茎用于疾病防治已有几千年的历史。现今它仍然是我国中药宝库中的重要成员之一。大量研究表明，大蒜提取物具有降低血浆总胆固醇（total cholesterol，TC）及甘油三酯（triglyceride，TG）水平，预防动脉粥样硬化的显著功效［3-4］。

1 大蒜提取物中的活性成分［5-6］

大蒜提取物中的活性成分多达30余种，可分为水溶性和脂溶性两大类。水溶性组分［5］主要有N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-丙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸、γ-谷氨酰-S-烯丙基半胱氨酸、γ-谷氨酰-S-甲基半胱氨酸、γ-谷氨酰-S-丙烷基半胱氨酸和烯丙基半胱氨酸亚砜等。脂溶性组分［6］主要有二烯丙基硫代亚磺酸酯（大蒜素，diallyl thiosulfinate）、二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物、二丙基硫化物、二丙基二硫化物、二丙基三硫化物、烯丙基硫醇和乙烯基二噻英等。

2 大蒜提取物的降血脂作用

对大蒜提取物降血脂作用的研究早在上世纪40年代就有报道。随着欧美国家心血管病发病率的逐年攀升以及化学合成药物毒副作用的凸显，对大蒜等天然药用植物的研究越来越多。目前国际上对大蒜提取物降血脂的研究十分活跃。下面从细胞、动物和临床研究三个层次上归纳近年来大蒜提取物降血脂作用的研究进展。

2.1 细胞研究 肝脏是人体脂质合成的主要场所，肝细胞含有丰富的胆固醇及脂肪酸从头合成酶系。因此，肝细胞是体外研究大蒜提取物降脂作用的最佳细胞模型。

研究表明，大蒜提取物对肝细胞胆固醇及脂肪酸从头合成均有抑制作用［7-10］。Yeh等［7］以培养的大鼠肝实质细胞为实验对象，研究大蒜提取物对肝细胞脂质合成的影响，发现大蒜提取物对胆固醇合成的抑制率为37%～64%，脂肪酸合成的抑制率为28%～64%。分离和纯化各个组分进行研究，发现水溶性组分和脂溶性组分对大鼠肝细胞胆固醇合成均有抑制作用，但水溶性组分的抑制作用更强，细胞耐受性也更好。水溶性组分中，S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸对胆固醇合成的抑制率为40%～60%；GS-烯丙基半胱氨酸、GS-甲基半胱氨酸和GS-丙烷基半胱氨酸对胆固醇合成的抑制率为20%～35%。脂溶性组分中，二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物、二丙基硫化物和二丙基三硫化物在低浓度时（0.05～0.5 mol/L）对胆固醇合成的抑制率为10%～15%；高浓度时 （1～4 mol/L）出现细胞毒性［8］。另两项研究［9-10］中，发现脂溶性组分大蒜素对大鼠肝细胞和人肝细胞HepG2胆固醇合成均有较强的抑制作用，其在7μmol/L就可显著抑制胆固醇合成，而二烯丙基二硫化物和烯丙基硫醇要在100μmol/L以上、乙烯基二噻英要在500μmol/L以上才可有效地抑制肝细胞胆固醇合成。

2.2 动物研究 动物水平的研究可以直接为临床试验提供理论基础。在大鼠、小鼠和鸡等实验动物中，一系列研究结果［11-19］显示大蒜提取物具有降低血浆TC、LDL-C及TG的作用。

大蒜粉 （含总提取物）对实验动物的降脂作用。Heidarian等［11］以Wistar雄性大鼠为实验对象，发现在饲料中添加4%的大蒜粉能显著降低其血浆TC、TG和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平。Choi等［12］将大蒜粉以1%、3%和5%的比例添加到肉鸡饲料中，干预五周后，与对照组比较，随着大蒜粉浓度的增加，血清TC和LDL-C水平逐渐降低，高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平逐渐升高，其中5%大蒜粉组变化最为显著。

水溶性组分对实验动物的降脂作用。Korou等［13］对C57bl/6雄性小鼠饲以高胆固醇饲料，同时每日给予230 mg/kg的N-乙酰半胱氨酸剂量进行干预。八周后，与高胆固醇饲料对照组比较，N-乙酰半胱氨酸组血清TC和LDL-C均显著降低，提示N-乙酰半胱氨酸有效地抑制了高胆固醇饲料导致的血清胆固醇升高。除N-乙酰半胱氨酸外，S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸等其他水溶性组分对小鼠脂质合成也有抑制作用。Lin等［14］以高饱和脂肪饲料建立Balb/cA小鼠高脂血症模型，分组给予N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸或S-丙烷基半胱氨酸等水溶性大蒜提取物进行干预。四周后，所有干预组血浆TG水平均显著低于对照组，其中N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸和S-甲基半胱氨酸干预组血浆TC水平显著低于对照组。

脂溶性组分对实验动物的降脂作用。大蒜素是降脂活性较高的脂溶性组分，将大蒜素以每日80 mg/kg的剂量添加到自发性高血压大鼠饲料中，六周后血浆TG水平从（96±25）mg/dL显著降低至 （71±19）mg/dL［15］；将大蒜素以20mg/（kg）的剂量每日给动脉粥样硬化模型小鼠灌胃，12周后血清LDL-C较对照组显著降低［16］。

高温处理可能会破坏大蒜提取物的生物活性。Thomson等［17］将大蒜提取液煮沸10 min后，给予SD雌性大鼠灌胃或腹腔注射干预。四周后与对照组比较，未煮沸组在低剂量（50mg/kg）和高剂量（500 mg/kg）均显著地降低了TC和TG的血清水平，而煮沸组仅在高剂量 （500 mg/kg）时血清TC和TG水平显著降低，且降低幅度较未煮沸组减小，说明高温处理对大蒜提取物的生物活性有一定的破坏作用。但在其他两项研究［18-19］中，并没有观察到高温处理后大蒜提取物的降脂活性受到影响。因此，高温处理是否确实影响大蒜提取物的降脂活性有待进一步研究。

2.3 临床研究 以高脂血症患者为研究对象的临床试验，可以为大蒜提取物应用于临床提供更为直接的依据。自上世纪80年代以来，一系列临床研究表明大蒜提取物及制剂具有显著的降血脂作用［20-31］。Mahmoodi等［23］用生蒜以10 g/d的剂量对30例高胆固醇血症患者 （TC≥245 mg/dL）进行干预性治疗6周，血浆TC和TG显著降低，HDL-C显著升高。停止干预6周后，所有指标再次升高到基线值水平。Jain等［24］用大蒜粉以900 mg/d的剂量对42例高胆固醇血症患者（TC≥220 mg/dL）进行干预性治疗，12周后血清TC显著降低5.7%，LDL-C显著降低11.0%。Kojuri等［25］用大蒜粉以800mg/d的剂量对150例高脂血症患者（TC≥200 mg/dL）进行干预性治疗，6周后血清TC显著降低12.1%，LDL-C显著降低17.3%，HDL-C显著升高15.7%，TG降低6.3%。

Allicor是大蒜粉类药物缓释片。Sobenin等［26］用Allicor以600 mg/d的剂量对42例血浆胆固醇水平轻度升高的男性患者（TC≥5.8 mmol/L）进行干预性治疗，12周后血清TC显著降低7.6%，LDL-C显著降低11.8%，HDL-C显著升高11.5%。Sobenin等［27］用Allicor以300 mg/d的剂量对51例冠心病患者 （TC≥200 mg/dL）进行干预性治疗，12个月后血清TC显著性降低12.4%，LDL-C显著性降低16.3%，TG水平降低11.8%。

鱼油可降低血浆TG水平，但同时会升高LDL-C水平［28］。Jeyaraj等［29］在对16例高胆固醇血症患者 （TC≥220 mg/dL）进行600 mg/d鱼油干预治疗的同时给予500 mg/d的大蒜油，2个月后干预组较对照组血清TC降低20%，LDL降低21%，TG降低37%，VLDL降低36.7%，而HDL升高5.1%。Morcos等［30］在对40例高胆固醇血症患者（TC＞200 mg/dL）进行1 800 mg/d鱼油干预治疗的同时给予1 200 mg/d的大蒜粉，1个月后TC显著降低11%，TG显著降低34%，LDL-C显著降低10%，HDL-C无显著变化。虽然鱼油和大蒜粉结合使用可同时降低血浆TC和TG水平，但各自在其中所发挥的作用不甚清楚。Adler等［31］将50例血浆胆固醇轻度升高的男性患者随机分成对照组、大蒜粉组 （900 mg/d）、鱼油组 （12 g/d）、大蒜粉 （900 mg/d）+鱼油 （12 g/d）组。12周后大蒜粉组血清TC显著降低11.5%，LDL-C显著降低14.2%，TG没有明显变化；鱼油组血清TG显著降低37.3%，TC没有明显变化，LDL-C显著升高8.5%；大蒜粉+鱼油组血清TC显著降低12.2%，LDL-C显著降低9.5%，TG显著降低34.3%。结果提示，大蒜粉可显著降低血浆TC和LDL-C水平，鱼油可显著降低血浆TG水平，组合使用可同时降低血浆胆固醇和甘油三酯水平。

3 大蒜提取物降血脂的分子机制

近年来世界各国对大蒜提取物降血脂的生化机制进行了一系列探索，相关研究集中报道了提取物对胆固醇及脂肪酸从头合成途径中关键酶的抑制作用及调控机制。

3.1 对胆固醇合成关键酶的调控 羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是胆固醇从头合成途径中的限速酶，与高胆固醇血症的发病机制密切相关。一系列研究显示大蒜提取物通过抑制HMG-CoA还原酶的活性及基因表达而减少胆固醇的合成［9-10，32-33］。Gebhardt等［9］发现大蒜提取物对大鼠肝细胞HMG-CoA还原酶活性有抑制作用，不同组分的抑制强度不同，其中大蒜素的抑制作用最强，10μmol/L的浓度就可显著抑制HMG-CoA还原酶的活性。另有研究报道在人肝细胞HepG2中，仅7μmol/L的大蒜素就可显著抑制HMG-CoA还原酶的活性［10］。Liu等［32］研究发现S-烯丙基半胱氨酸通过改变大鼠肝细胞HMG-CoA还原酶的磷酸化修饰状态而影响其活性，其基因表达水平没有发生变化。然而，Lin等［33］发现N-乙酰半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸不仅使小鼠肝HMG-CoA还原酶的酶活性显著降低，其基因表达水平也显著降低，这种差异可能来自于实验对象的不同及提取物组分的不同。

3.2 对脂肪酸合成关键酶的调控 脂肪酸合酶 （FAS）是体内从头合成脂肪酸的多功能酶，包含6种酶活性和一个酰基载体蛋白 （ACP）。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是另一个调节脂肪酸从头合成的限速酶，其功能是将乙酰辅酶A羧化成丙二酰辅酶A，然后进入脂肪酸合成途径。对脂肪酸合酶和乙酰辅酶A羧化酶的调控会直接影响到肝脏脂肪酸的合成速率及血浆TG水平。研究表面，大蒜提取物能抑制脂肪酸合酶和乙酰辅酶A羧化酶的酶活性及表达水平［14，33-36］。

小鼠摄入高脂膳食后其脂肪酸合酶mRNA转录水平显著增强，但给予N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸干预后脂肪酸合酶mRNA转录活性较非干预组显著降低［14，33］。其调控机制涉及到固醇调节元件结合蛋白 1（SREBP-1），有研究表明S-烯丙基半胱氨酸通过下调SREBP-1而下调其下游基因脂肪酸合酶基因的表达水平［34］。大蒜提取物不仅调控脂肪酸合酶的表达，也直接抑制其酶活性［35-36］。Liu等［36］研究发现4.0 mmol/L的S-烯丙基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸对大鼠肝细胞脂肪酸合酶的抑制率分别是32%和27%。大蒜提取物对乙酰辅酶A羧化酶也有抑制作用。Hwang等［34］发现S-烯丙基半胱氨酸能增强乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化修饰而降低其酶活性，还通过下调固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）而下调其基因表达水平。

3.3 对其它脂代谢相关蛋白因子的调控 研究表面，大蒜提取物除了对HMG-CoA还原酶、脂肪酸合酶和乙酰辅酶A羧化酶有调节作用外，对其它参与脂代谢的相关酶和蛋白质因子也有调节作用。羊毛甾醇14α-去甲基化酶 （lanosterol14α-demethylase）是胆固醇合成途径中第三阶段的一个重要酶。Gebhardt等［9-10］发现大蒜素等大蒜提取物除了抑制HMG-CoA还原酶外，还抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶的活性。细胞浆6-磷酸葡萄糖脱氢酶和苹果酸酶分别催化6-磷酸葡萄糖和苹果酸脱氢生成NADPH，NADPH是脂肪酸及胆固醇从头合成的重要原料。6-磷酸葡萄糖脱氢酶和苹果酸酶表达活性降低可抑制脂质生成。Lin等［33，35］研究发现S-乙烷基半胱氨酸等大蒜提取物可显著抑制小鼠6-磷酸葡萄糖脱氢酶和苹果酸酶的mRNA转录水平及酶活性。血清卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶 （LCAT）催化游离胆固醇酯化，促进高密度脂蛋白 （HDL）的成熟和胆固醇的逆向转运；脂蛋白酯酶 （LPL）是血浆中催化富含甘油三酯脂蛋白酯解的主要酶；肝脂酶 （HL）促进肝脏摄取和清除富含甘油三酯脂蛋白残粒，这些酶蛋白活性增强会促进脂质的代谢和转变，降低血脂水平。张庭廷等［37］研究发现大蒜素可增强血清LCAT、LPL和HL的活性，从而降低血浆TG和TC水平。

4 结语

随着大量的细胞、动物及临床研究的深入，大蒜提取物有可能成为新一代疗效好、持续稳定、无毒副作用的降脂药物。但是还有许多问题有待进一步探索，比如大蒜提取物各组分的分离纯化和理化性质研究，各组分的临床试验以及体内的毒副作用、药代动力学研究等。亦有相关临床报道并没有发现大蒜提取物具有降脂活性［38-41］。因此，还需要多学科的通力合作以开发出新一代的大蒜源降脂药物。

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R285.5

A

1001-1528（2015）04-0850-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.04.035

2014-04-17

四川省应用基础研究计划 （2013JY0072）；四川省教育厅重点项目资助 （12ZA232）

田瑞敏（1987—），女，助教，研究方向为分子药理学。Tel：15082786213，E-mail：truimin@126.com

*通信作者：宋永砚（1979—），男，副教授，研究方向为高血脂与动脉粥样硬化。E-mail：songyongy@gmail.com