中药复方对注意力缺陷多动障碍临床及实验研究进展

孙继超， 张碧霞， 韩新民*

（1.南京中医药大学，江苏南京210046；2.盐城市妇幼保健院，江苏盐城224001）

［综 述］

中药复方对注意力缺陷多动障碍临床及实验研究进展

孙继超1， 张碧霞2， 韩新民1*

（1.南京中医药大学，江苏南京210046；2.盐城市妇幼保健院，江苏盐城224001）

通过系统查阅近年来中药复方对注意力缺陷多动障碍 （ADHD）实验及临床报道，对实验方法、结果及临床研究进行总结，为中药复方进行ADHD的治疗以及实验提供参考。从现有临床报道可以看出中药复方对ADHD的疗效确切，已有实验结果也提示中药复方能改善动物多动、冲动等行为学表现，对动物模型血清及脑组织单胺类递质及其代谢系统相关蛋白具有调节作用。尽管中药复方对ADHD实验及临床研究取得了一些进展，但仍存在一些不足之处，如药物有效成分尚不明确、缺乏中药复方的安全性评价等，需要进一步深入研究。

中药复方、动物模型、注意力缺陷多动障碍、临床研究、综述

注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD），是儿童期常见的心理行为障碍疾病，主要表现为注意障碍、多动不宁；还有易激怒、好冲动等表现。常合并其他障碍，如：学习困难、品行障碍、抽动障碍及某些情绪障碍。据国外相关文献报道，全球学龄期儿童及青少年患病率约为5.29%［1］。近年来我国注意力缺陷多动障碍的临床报道发病数量明显增加，严重影响患病儿童的智力开发和心理健康成长，所以该病越来越受到社会和家庭的关注。目前注意力缺陷多动障碍的西医治疗以哌甲酯为首选，但是其副作用较多，存在饮食减退、诱发抽动、心率增加、药物依赖、停药后反跳等不良反应，制约了临床治疗。在这样的背景下，中医药治疗越来越受到人们的重视。据国内文献报道，中医药治疗虽起效慢，但疗效确切，且未发现毒副反应，停药后反跳少，无成瘾性形成［2］。现将中药复方对ADHD的临床观察及实验报道综述如下。

1 临床研究进展

自上世纪80年代以来，ADHD开始进入中医药工作者的视野，经过30余年不断的认识总结，现大多数学者认为该病的病机为阴阳失调，脏腑功能不全，与心、肝、脾、肾四脏关系密切。由于该病的临床症状复杂，且各家学派的观点有所不同，导致治疗ADHD的治法方药各有倚重。梅其霞等［3-4］通过随机对照分组治疗发现小儿智力糖浆（雄鸡、龟甲、龙骨、远志、石菖蒲组成，轻度患儿每次10 mL，每日2次；中、重度者15 mL，每日2次或10 mL，每日3次）与利他林 （10～40mg/d）总有效率无显著差异（P＞0.05），且小儿智力糖浆更加适用于ADHD轻、中度患者，其不良反应少于利他林。韩新民等［5］认为心肝火旺证是儿童多动症的主要证型之一，拟用安神定志灵方 （黄芩、连翘、醋柴胡、郁金、决明子、天竺黄、钩藤、石菖蒲、全当归、生地黄、益智仁、炙远志配方颗粒，1次1包，1日2次）分别与静灵口服液 （辽宁本溪普济制药有限公司生产，1次1瓶，1日2次）及利他林 （6～8岁每次5mg，9～14岁每次10 mg，1日2次）随机对照治疗，发现安神定志灵疗效与静灵口服液及利他林无显著性差异（P＞0.05），且安神定志灵远期疗效可能优于利他林。刘小凡等［6］采用随机、双盲双模拟、阳性对照药静灵口服液平行对照、多中心临床设计，发现小儿黄龙颗粒 （熟地黄、白芍、麦冬、知母、五味子、煅龙骨、煅牡蛎、党参、石菖蒲、远志、桔梗组成，6～9岁1次1袋，10～14岁1次2袋，1日2次）配合静灵口服液治疗注意力缺陷障碍证属阴虚阳亢证疗效明显优于对照组 （对照组单纯给予静灵口服液）；黄斌等［7］采用随机单盲法对照研究多动宁胶囊 （熟地黄、龟板、远志、石菖蒲、茯苓、化橘红等组成，每次4粒，每日3次）与利他林 （每日10～30 mg，分2次口服）的临床疗效，发现两者总有效率无显著差异 （P＞0.05），且多动宁胶囊不良反应较利他林少 （P＜0.05）。岳维真等［8］通过临床治疗24例阴虚阳亢证的ADHD患儿，发现静灵口服液 （每次10 mL，每日2次）可以改善患儿多动不宁、多言多语、性急易怒等核心症状，且未发现不良事件。顾明达等［9］将176例ADHD患儿随机分为静意方组 （党参颗粒10 g、炒白术颗粒10 g、远志颗粒6 g、石菖蒲颗粒6 g、珍珠母颗粒30 g、琥珀粉颗粒3 g，开水冲至150 mL，分早、午餐后服用）、利他林组 （0.3～0.6 mg/kg，从每日5～10 mg开始加量，每日总量＜40 mg，每周连用5 d，每天2次）及联合治疗组 （按上述服药方法联合使用），发现3组治疗前后对比症状均有好转 （P＜0.01或P＜0.05），且中药组和联合组中医证候疗效高于同期利他林组 （P＜0.01或P＜0.05），认为静意方治疗脾虚痰蒙、心肝火旺证儿童临床疗效肯定，能改善患儿注意力，且无明显不良反应。钱进［10］通过随机对照分组治疗发现滋水涵木法 （柴胡10 g、白芍10 g、川芎3 g、生地黄10 g、女贞子10 g、墨旱莲10 g、防风5 g，水煎至150 mL，每日服用2次）能显著改善儿童注意缺陷多动障碍的临床症状和相关指标，其总有效率与利他林组 （6～8岁每次5 mg，9～14岁每次10 mg，每日2次）无显著差异 （P＞0.05），且治疗组中医证候疗效明显优于利他林组 （P＜0.05）。张骠等［11-12］在确保多动安口服液 （熟地15 g、制首乌10 g、白芍10 g、白蒺藜10 g、珍珠母15 g、钩藤6 g、知母10 g、黄柏6 g、当归10 g、炙远志10 g、柏子仁10 g、五味子10 g、甘草6 g制成口服液生药含量3.2 g/mL，10 m L/次，每日2～3次）临床疗效的基础上，对药物作用的生化机制进行进一步的研究，发现ADHD患儿24 h尿液中NE、DA、5-HT及其代谢产物的含量均低于正常儿童 （P＜0.01），经治疗后，部分ADHD儿童尿液中的上述成分显著提升（P＜0.01），与正常儿童比较无明显差异 （P＞0.05），认为多动安口服液的机制之一可能是提高ADHD患儿中枢神经系统单胺类递质NE、DA、5-HT及其代谢产物，调节三者失衡状态。Li JJ等［13］通过临床试验证实宁动颗粒 （钩藤10 g、天麻10 g、党参10 g、麦冬10 g、五味子10 g、龙骨15 g、牡蛎30 g、白芍10 g、甘草6 g等，深圳三九现代中药加工制备，5 mg/（kg·d）对ADHD患儿短期作用安全有效，可以增加血清高香草酸浓度以调控多巴胺代谢。从进行临床观察的文献可以发现中药复方组成以滋阴补肾、清心平肝、化痰开窍、安神益智类药物多见，但药物组成又各有侧重，体现了中医辨证论治的特色。临床研究体现出中药不良反应少，与西医一线药物的随机对照使中药复方的有效性更具说服力，并且已经有学者试图去研究复方相关的生化机制以说明中药复方的作用机制。

2 实验研究进展

通过检索国内中药复方对ADHD的实验研究，我们发现实验内容多围绕动物行为学及中药复方作用机制的相关研究。实验内容基本与国际热点相符，但是由于实验对于经费、技术及硬件水平要求较高，制约了中医学者对ADHD的进一步实验研究，导致实验研究数量相对较少，内容相对局限。现将近年来相关ADHD的实验研究综述如下。

2.1 动物行为学观察 动物行为学观察在动物实验中被广泛应用有其特殊意义［14］。在ADHD动物模型实验中，特征性的行为常被用来验证药物的疗效［15-18］，如开场试验常用于观察大鼠的活动情况，Morris水迷宫、跳台实验用于判断动物空间学习与记忆能力，注意定势转移能力实验用于检验动物注意力集中情况，五项选择的连续反应时间任务实验用于观察动物冲动行为的程度，高架十字迷宫考察焦虑状态等。

赖东兰等［15-19］通过 “五项选择的连续反应时间任务”，发现益智宁煎剂 （龟板、生龙骨、远志、石菖蒲、夜交藤、熟地、党参、云苓、浮小麦、五味子等，灌胃生药质量浓度为1.154 g/mL，灌胃高、低剂量分别为12.6 mL/kg、6.3 mL/kg）能够显著改善自发性高血压大鼠 （SHR）的持续性主动注意力及冲动行为；通过观察SHR大鼠自发活动时间、竖立次数及爬跳次数，发现益智宁煎剂能显著改善大鼠的多动症状。陈永辉等［20］通过跳台法发现益智丹胶囊（熟地、龟板、鹿角、石菖蒲、丹参、五味子等，每克含生药1 g，灌胃时分高、低剂量，生药质量浓度分别为1.2 g/m L和0.6 g/mL，按0.2 mL/10 g给药）对东莨菪碱、亚硝酸钠、乙醇所致的记忆障碍模型小鼠的学习记忆功能有明显改善作用。张骠等［21］通过跳台法发现多动安口服液（熟地30 g、制首乌20 g、白芍20 g、白蒺藜20 g、珍珠母30 g、钩藤12 g、知母20 g、黄柏12 g、当归20 g、炙远志20 g、柏子仁20 g、五味子20 g、甘草12 g，灌胃质量浓度为1.53 g/m L，灌胃剂量分别为22.95、45.9 g/kg）对东莨菪碱所致记忆获得障碍性小鼠的记忆功能有明显的改善；并以2 min内小鼠走动时间及双上肢抬举次数为指标，发现多动安口服液能明显抑制小鼠的自发活动，且抑制作用与中药剂量存在量-效关系。黄玉荣等［22］通过攀爬实验和自发行为实验发现钩藤多动合剂 （钩藤、陈皮、半夏、铁落花、丹参、云苓等，灌胃生药质量浓度分别为3.6、1.8、0.9 g/mL，剂量分别为45、90、180 g/kg）能抑制去水吗啡小鼠模型的攀爬行为并减少其自发行为。古今楠等［23］通过Morris水迷宫实验，发现益智宁神颗粒（紫河车、熟地、石菖蒲、远志、泽泻、黄连，灌胃生药浓度分别为3.750、2.812 53、1.875 g/mL，灌胃剂量分别为37.5、28.125、18.75 g/kg）能改善SHR大鼠的认知功能。谯志文等［24］发现小儿黄龙颗粒 （熟地黄、白芍、麦冬、知母、党参、煅龙骨、煅牡蛎、石菖蒲等，灌胃高、中、低质量浓度分别为15.00、7.50、3.75 g/mL，灌胃剂量20 mL/kg）高剂量对正常小鼠自主活动有抑制作用，且小儿黄龙颗粒高、中剂量对阿朴吗啡 （APO）引起的多动小鼠自主活动、小鼠定型活动及攀爬行为具有抑制作用。

通过文献报道发现早期缺乏公认的ADHD模型动物，多以药物造模为主，而近几年来，以幼龄期自发性高血压大鼠 （SHR）作为ADHD的动物模型，为大多数学者所认同；从相关实验研究结果来看，中药复方均能改善动物模型的行为学指标。模型动物的选择、行为学观察的指标、实验仪器及实验方法多参考国际相关的研究，相对以前的实验结果更能被国际学者认同。

2.2 中药复方作用机制的研究 ADHD的病因复杂，发病机制尚未明确，目前的研究集中在遗传、环境、解剖、神经递质等方面。而有关神经递质的研究又是其中的热点，国外的研究学者通过实验研究提出了诸多假说，如 “多巴胺缺陷理论”［25］、 “多巴胺 （DA）、去甲肾上腺素 （NE）平衡失调假说”［26］。中医药研究者也试图通过实验研究，阐明中药复方改善ADHD核心症状的机制。在实验研究过程中，一些对检测结果特异性强的分子生物学实验方法被广泛应用，这不仅丰富了实验内容，更增加了实验结果的可靠性。

2.2.1 单胺类神经递质及相关酶的研究 韩新民等［27-28］发现安神定志灵 （黄芩10 g、连翘10 g、醋柴胡6 g、郁金10 g、决明子10 g、天竺黄10 g、钩藤10 g、石菖蒲10 g、全当归10 g、生地黄10 g、益智仁10 g、炙远志6 g，灌胃生药浓度分别为3.41、1.71、0.85 g/mL，灌胃剂量分别为34.1、17.1、8.5 g/kg）可以上调SHR大鼠血清DA及S100β蛋白水平，并能降低SHR大鼠脑组织中儿茶酚-氧位甲基转移酶 （COMT）的水平，认为以上结果可能是安神定志灵治疗ADHD有效的机制之一，但具体作用环节和效应靶点有待进一步研究。张骠等［29］发现多动安口服液显著降低小鼠脑内DA、5-HT水平，同时显著提高5-HIAA水平，认为该复方的有效机制可能与调节中枢神经单胺类递质及其代谢产物的水平与功能有关。李宝珍等［30］检测模型小鼠的血浆、脑组织内NE、DA、5-HT水平，根据检测结果认为多动合剂可以改善血浆及脑组织中DA、NE、5-HT失衡的状态，表明该药的药效作用与调节神经递质的生化机制有关。陈永辉等［20，31］发现益智丹能够显著提高小鼠脑组织DA水平，对NE、5-HT及其代谢产物也有不同的影响，认为益智丹治疗ADHD的作用机制可能与改善中枢神经系统胆碱能神经突触的信息传递、提高脑组织单胺类神经递质水平有关。赖东兰等［32-34］发现益智宁能提高SHR大鼠前额叶皮质和纹状体中多巴胺及其代谢产物的水平，认为益智宁治疗肾虚肝亢型ADHD的作用机制之一可能与调节单胺类递质有关，其对额叶-纹状体环路DA的调控在于提高纹状体DA的水平，认为纹状体是作用靶点之一。马融等［35］发现益智宁神颗粒能降低SHR大鼠脑组织中DA、NE的水平，认为益智宁神颗粒抑制模型大鼠多动、探索行为、改善认知功能的作用在于降低脑组织DA、NE的水平，调整其失衡状态。田慧等［36］发现滋肾调肝方 （熟地黄12 g、山茱萸10 g、泽泻10 g、珍珠母15 g、龙骨15 g、生龟板10 g、僵蚕10 g、钩藤15 g、白芍15g、茯苓15 g、法半夏10 g，灌胃生药浓度为0.77 g/mL，灌胃量为9.4 g/kg）可显著降低SHR大鼠脑内海马组织中NE的水平，升高额叶皮质中5-HT的水平 （P＜0.05），认为滋肾调肝方治疗ADHD的作用机制之一可能与调节中枢单胺类递质有关。那彬等［37-42］以东莨菪碱皮下注射SD大鼠造模，发现多动停煎剂 （辛夷花10 g、天麻10 g、炒白芍30 g、板蓝根15 g、玄参15 g，灌胃生药质量浓度分别为1.84、0.92、0.46 g/mL，灌胃剂量为9 mL/kg）能够增加模型鼠脑组织中NE、钙调蛋白、DβH及血清中三磷酸肌醇的水平，减少脑组织中DA、5-HT、GABA、MAO的水平，考虑多动停煎剂可能是通过调节上述神经递质及相关酶产生相应的疗效。

通过对实验内容及结果进行分析，发现有关中药复方的实验检测指标多为单胺类递质含量的测定，与国外ADHD的发病假说相符合，但中药复方实验检测对象较为单一，且检测结果存在一定的矛盾［29，31］。对实验结果矛盾的研究缺乏重复的验证，没有找到导致结果矛盾的根源所在。

2.2.2 额叶-纹状体通路中相关基因、蛋白的研究 韩新民等［43-45］发现安神定志灵可以上调幼年雄性SHR大鼠额叶和纹状体中多巴胺D1受体 （简称DRD1）、多巴胺D2受体（简称DRD2）mRNA及蛋白的表达水平，降低SHR大鼠纹状体中多巴胺转运体（DAT）mRNA及蛋白的表达水平，并对SHR大鼠脑边缘系统中DRD3、DRD4、DRD5及前额叶皮质中DRD4基因表达存在影响，认为安神定志灵通过多种途径在调控前额叶-纹状体通路的功能中发挥着重要作用。徐谦、陈晓刚等［46-50］分别发现孔圣枕中丹、益智宁煎剂可提高幼龄雄性SHR大鼠大脑前额叶皮质及纹状体TH蛋白和基因的表达，降低前额叶皮质及纹状体DAT、DRD1及DRD2蛋白和基因的表达，认为其中药复方可能通过影响调控脑内前额叶皮质-纹状体环路的DA神经信号传导而改善ADHD的症状。

通过对动物实验内容的分析，发现早期实验研究内容围绕动物行为学观察、单胺类神经递质检测为主，近期以额叶-纹状体代谢通路及通路中相关基因、蛋白的检测为热点，符合国际研究热点的变化趋势；从相关实验研究结果来看，中药复方均能改善动物模型的行为学指标，对动物模型的单胺类递质具有调节作用，并能调控多巴胺通路中相关蛋白及基因的表达，对中药复方的有效性提供了有力的证据。

3 讨论

中药复方治疗注意力缺陷多动障碍的临床有效性得到了国内大多数学者的肯定，但实验研究的结果尚未获得国际认可，导致国际学者对于中药复方的有效性持怀疑态度。我们必须加强临床应用与实验研究的联系，追踪国际研究热点，并且尝试提出新的假设，运用合理的实验技术及规范化的操作，多环节、多层次、多途径的阐明中药复方改善ADHD核心症状的作用机制，进一步提高临床用药的有效性，丰富ADHD的临床治疗。

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［50］陈晓刚，谭丽丽，沈 凌，等.益智宁对SHR前额叶皮质及纹状体TH、DAT蛋白和基因表达的影响［J］.新中医，2011，43（9）：110-112

R287

A

1001-1528（2015）04-0840-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.04.033

2014-04-06

国家自然科学基金项目 （81273801）；高等学校博士学科点专项科研基金项目 （20123237110002）

孙继超（1988—），男，硕士生，主要从事小儿精神神经系统疾病研究。E-mail：sunjichao881177@163.com

*通信作者：韩新民，教授，主任医师，博士生导师，主要从事小儿精神神经系统疾病研究。E-mail：hxm1nj@163.com