六神丸致不良反应44例分析

2015-01-17张雷

中成药 2015年4期

关键词：六神丸过敏史过敏性

张雷

（昆山市中医院药剂科，江苏昆山 215300）

六神丸致不良反应44例分析

张雷

（昆山市中医院药剂科，江苏昆山 215300）

目的分析六神丸引起不良反应（ADR）的特点和发生机制，以及与用药方案的关系。方法对国内医药期刊在1994—2013年报告的44例六神丸引起的ADR进行收集、分析。结果六神丸所致ADR主要是过敏反应，包括过敏性休克在内共16例，占36.36%，临床表现为喉头水肿等严重反应，甚至有死亡病例。结论应提高六神丸的质量标准，严格控制用法用量及配伍用药，减少不良反应的发生。

六神丸；不良反应；防范措施

六神丸具有清凉解毒，消炎止痛，退肿散结之功，常用于烂喉丹痧，咽喉肿痛，喉风喉痈，单双乳蛾，小儿热疖，痈疡疔疮，乳痈发背，无名肿毒等［1］。由于疗效显著，深受患者青睐，但使用失当导致的不良反应（ADR）也时有报道，本研究对该药ADR进行统计分析，以期为临床用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源以 “六神丸”、“不良反应”、“致”、“引起”为关键词，检索《中国知网全文数据库》和《万方数据医药信息系统》，收集1994—2013年国内公开发表的医药期刊上关于六神丸致不良反应的文献报道，剔除综述性、资料不全文献和重复病例报告，得到该药引起ADR个案报道37篇，共44例。

1.2 方法对44例不良反应统计表中患者性别和年龄、用药情况、原患疾病、过敏史、ADR发生时间、症状表现转归等情况进行分析。

2 结果

2.1 性别与年龄 44例不良反应中，除1位不祥外，男性20例，女23例，年龄最小者1个月，最大者70岁，具体见表1。

2.2 原患疾病与过敏史 44例患者中，原患疾病除2例不祥外，主要为感冒、咽喉肿痛、扁桃体炎、咽炎，共34例；其余分别为疔肿和生痱子各2例、口腔溃疡、臀部皮肤糜烂、面部浮肿和眼脸红肿各1例。44例报告中，33例既往药物过敏史不详，5例无既往药物过敏史，6例有既往ADR史，其中2例氨苄青霉素过敏，2例青霉素过敏（1例只对苯甲醇稀释的溶液过敏），另外1例对阿司匹林过敏，1例有家族过敏史。

表1 不良反应发生的性别与年龄分布

2.3 用法用量除外用和含化各2例外，其余病例均口服用药。用药剂量：15粒（3例）、10粒（12例）、20粒（2例）、60粒（1例）、30粒（3例）、8粒（1例），qd；15粒（1例）、10粒（5例）、8粒（2例），bid；10粒（3例）、8粒（1例）、20粒（1例）、7粒（1例）、30粒（1例），tid；3粒（1例），qid；剂量不明4例。

2.4 合并使用药品情况 37例（84.09%）单独使用六神丸，合并用药7例（15.91%）。其中，合并使用青霉素2例，合并使用感冒通、VC银翘片、四季润喉片、乙酰螺旋霉素、穿心莲片各1例。

2.5 不良反应发生时间不良反应多于1周内出现，其中≤10 min 8例，11～30 m in 11例，40～60 min 4例，2 h～1 d 13例，2～4 d 5例，时间不明3例。41例是首次用药而导致ADR发生，仅3例是口服给药第4天出现不良反应。

2.6 ADR累及器官和临床表现 ADR以全身性损害、呼吸系统和皮肤及其附件损害为主，见表2。涉及过敏性休克、喉头水肿和过敏性紫癜等［2-4］。

表2 ADR累及系统/器官及主要临床表现

2.7 对症治疗、转归及对原患疾病的影响 44例ADR中，40例患者接受了吸氧、口服或肌肉注射的抗过敏治疗（口服泼尼松、息斯敏、赛庚啶片，肌内注射肾上腺素、地塞米松注、非那根、葡萄糖酸钙），但仍有2例死亡［5-6］，其余1例治疗不祥，3例仅采取停药措施，结果均为好转或治愈，对原患疾病均无明显影响。

3 讨论

3.1 六神丸致不良反应的特点从年龄分布来看，30岁及以下的患者占多数（52.27%），有4例小于1周岁，最小为1个月，说明婴幼儿脏器功能发育不完善，功能性代谢酶缺失，可能影响有毒药物的降解，降低患者对药物的耐受力，增加不良反应发生率。

从基础疾病来看，患者所处状态不同，对药物致不良反应的敏感性也有所差异［7］。文献报道［8］，1例6个月幼儿因尿布疹外用六神丸引起中毒，很可能是小儿皮肤角化层薄，因糜烂破坏了屏障作用，产生的炎症使血流加快，致使蟾毒素等毒性成分经皮吸收能力大大提高，经血管进入体循环的剂量明显增加，造成蓄积中毒。

就个人体质而言，2例有家族史的患者，用药后引起了过敏性紫癜，可能是六神丸中的蟾酥、麝香等动物蛋白，在人体内具有较强的抗原性，少数过敏体质或特异性遗传特性患者更易导致免疫反应，其ADR发生率较正常人群为高［9］。33例报告过敏史不祥，说明要加大用药宣传，尤其是医务人员，用药前要详细询问过敏史。

从不良反应表现来看，44例不良反应报告涉及广泛，主要是变态反应，以全身性损害为主，且出现了死亡病例，值得临床警惕。

从发生时间来看，绝大多数患者在服药后1 d内出现不良反应，30 min内占近半数，出现了过敏性紫癜、喉头水肿等，严重者会出现过敏性休克，需立即抢救。六神丸用药后的1 d内是不良反应的高发期，应密切观察，尤其是前30 min的体征变化。一旦出现不良症状，应停药观察，危重者要及时进行抗过敏等治疗，防止严重事件的发生。

3.2 不良反应与用药方案的关系用法不当是一大诱因，有7例采取了合并用药，增加了引起ADR的风险。1例患者同时服用了四季润喉片造成肾功能损害，可能认为［10］，此类含碘润喉片与含有朱砂的中成药如六神丸等同时服用时，朱砂中的二价汞能与碘结合，形成碘化汞类有毒汞盐沉淀有关。六神丸通常应口服，3次/日，温开水吞服；40例病例遵法服用，另有2例含化，2例外用，但有文献认为［11］，宜用温开水吞服，禁口含服用，特别是口腔有溃疡患者。

用药剂量上，六神丸说明书明示：一岁每服1粒，二岁每服2粒，三岁每服3～4粒，四岁至八岁每服5～6粒，九岁至十岁每服8～9粒，成年每服10粒。统计发现，1例含服六神丸10粒，出现舌根发硬，有肿胀感，且逐渐加重；1例患者单次服用60粒引起中毒，说明即使成年人也不宜超量使用。1例3个月患儿一次服用8粒，出现全身肌肉阵挛性抽动，口吐白沫，这主要是新生儿肾脏、神经系统功能尚未发育完全，对药物极为敏感［12］，经肾清除是延迟的，需要减量，尤其不应过量。另外，1例男性患者自服六神丸30粒出现阳强不衰，实属特殊，考虑是否与麝香酮的雄性激素样作用有关。

给药时间上，2例患者均晨起时空腹口服六神丸15粒，10min即出现过敏性休克，因为六神丸含有的有毒成分对胃肠刺激性大，空腹时人体抵抗力下降，对药物的耐受性下降，容易发生不良反应。

3.3 引起不良反应的机制六神丸所含成分复杂，牛黄中含有的动物蛋白和多肽等大分子物质也具有致敏作用；麝香有肾毒性，妊娠子宫对所含的麝香酮敏感，容易导致流产，故孕妇禁用；此外，雄黄、冰片等安全剂量范围窄，尤其雄黄成分为硫化砷，有较大毒性，在胃酸作用下生成砷离子，长期或过量使用易引起精神萎靡，神志不清等蓄积中毒性神经衰弱症状，甚至可能发生慢性砷中毒及肝、肾损害等不良反应。2例患者含化10 m in后出现支气管哮喘，可能是由蟾酥引起的，因其主要为强心配糖体、蟾酥毒素、儿茶酚胺类化合物等动物蛋白成分，有局麻作用，若口中含化过久，有致软腭局部神经损害的可能［14］。

18例患者用药剂量不当，多是单次超量使用，为15～30粒，最大达60粒，相当于188.1 mg（按每1 000粒重3.135 g计）。药物成分中基本结构与强心苷原相似的蟾毒配基类和蟾毒素类化合物，均有强心作用，通过迷走神经中枢或末梢直接作用于心肌，1例1个月患儿心脏尚属稚嫩，一次过量服用10粒，致使心肌损害、心动过缓，继而心律失常死亡。虽然有研究证实［15］，六神丸及其组分雄黄、蟾酥毒性远小于无机砷化物As5+，但为安全起见，服用六神丸时仍应严格控制剂量与年龄，应以说明书剂量为限，尤应谨记 “若欲内服，勿过三厘” （150mg），对l周岁以内小儿慎用，新生儿禁用［16］。

3.4 合理用药建议首先，应仔细询问患者用药史及过敏史，有药物、食物过敏史及过敏体质的患者慎用本品；其次，正确指导患者及其家属用药，不宜空腹服用；避免不当联合用药，保持用药在限量之内；外用时，如红肿已出脓或穿烂，切勿再敷，更不可大面积或长期涂擦。六神丸的不良反应，尤其是过敏性休克发生在用药30 min内，皮疹大多数发生在用药数小时或数日，故建议首次用药应在医院使用，用药后观察30 min，无不良症状后方可离院。同时，可开展多中心、随机、双盲、双模拟对照的大规模临床试验研究，积累科学用药依据；充分结合基础医学研究手段，从现代病理生理学角度，深入探究该复方的作用机制［17］。