慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进的相关因素分析及治疗

慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进的相关因素分析及治疗

贾彦诺高志华徐然东杨立明

(吉林大学第一医院二部肾内科，吉林长春130031)

关键词〔〕慢性肾功能衰竭；继发性甲状旁腺功能亢进；甲状旁腺激素

中图分类号〔〕R692.5〔文献标识码〕A〔

基金项目：吉林大学研究生教学改革项目(J20120149)

通讯作者：杨立明(1967-)，男，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事慢性肾脏病的综合防治研究。

第一作者：贾彦诺(1986-)，女，在读硕士，主要从事慢性肾脏病的综合防治研究。

慢性肾脏病(CKD)最终将发展为慢性肾功能衰竭，继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾功能衰竭最常见的并发症之一，发病率最高可达80%。血甲状旁腺激素(PTH)在肾功能不全的早期阶段即已升高，且升高程度与肾衰进展程度相一致。过高的血PTH不仅可导致肾性骨病、肌力减退和肌萎缩，顽固性皮肤瘙痒、皮肤溃疡和组织坏死，还可引起异位钙化、神经系统异常、贫血以及心血管疾患等，严重影响肾衰患者的生活质量。本文对慢性肾衰竭SHPT发病的相关因素及治疗作一分析。

1慢性肾衰竭SHPT的相关因素分析

PTH由甲状旁腺主细胞合成和分泌，在矿物质代谢平衡调节中发挥重要作用〔1〕，其主要功能为动员骨钙入血，促进肾小管对钙离子的重吸收和磷酸盐的排泄，使血钙增加和血磷下降，进而维持细胞外钙、磷离子水平的平衡。此外，PTH还可通过促进肾脏1，25(OH)2D3的合成间接促进肠道钙吸收。血清游离钙是调节PTH分泌的主要因素，两者呈反比关系，持续性低血钙可刺激甲状旁腺增生、肥大。而长期的高钙血症则会影响甲状旁腺的发育。活性维生素D可直接或间接地抑制 PTH合成。血磷潴留则可通过降低血钙间接刺激PTH分泌。

1.1血钙及活性维生素D的影响

1.1.1血钙无论在生理还是病理情况下，细胞外钙离子都是快速调节PTH分泌的重要因素。正常情况下，肾脏在血钙水平降低时，可反馈性地增加1，25(OH)2D3的合成，促进钙、磷的吸收。然而慢性肾功能不全时这种反应缺乏。低钙血症虽可刺激PTH合成及分泌，然而其引起骨质吸收的作用并无相应提高，出现骨对PTH抵抗。因此，为纠正低钙血症需甲状旁腺持续合成及分泌PTH，从而导致甲状旁腺增生、肥大。通常当血钙降低到甲状旁腺的钙调控阈值时，即开始刺激甲状旁腺分泌，而慢性肾衰竭时钙调控阈值上移，进一步促进慢性肾衰竭SHPT的发展。

1.1.2活性维生素D活性维生素D是机体调节PTH分泌和甲状旁腺增生的另一重要物质：一方面直接作用于甲状旁腺，降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌，减少甲状旁腺细胞的增殖，同时增加甲状旁腺维生素D受体数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常；另一方面促进胃肠道钙的吸收和动员骨钙释放，导致血钙升高，从而间接抑制PTH分泌。研究发现，活性维生素D抑制甲状旁腺组织的生长主要通过抑制原癌基因c-myc表达或激活周期蛋白激酶抑制剂(P21WAF1，CIP1)，显著抑制甲状旁腺细胞的增生。目前在P21基因启动子中已发现了一段功能性的维生素D反应元件。慢性肾衰竭患者由于营养不良，维生素D摄入不足及肾脏1-α羟化酶功能异常等，致使肾脏活性维生素D合成明显减少。

1.2钙敏感受体(CaSR)和维生素D受体(VDR)的影响

1.2.1CaSRCaSR属于G蛋白耦联受体家族，配、受体结合后可激活磷酸酯酶C，使三磷酸肌醇(IP3)水平升高，迅速导致细胞内钙离子浓度升高，发挥生物效应。其主要作用包括：介导细胞外钙对PTH分泌的调节，参与机体“钙调定点”的设置，调节PTH合成及组织增生，影响肾脏钙的排泄，调节肾脏活性维生素D的合成等。对尿毒症SHPT患者的腺体标本研究发现：其CaSRmRNA和蛋白质表达与正常组织相比均明显下调，尤其是结节性增生部位；另外，甲状旁腺中增殖细胞核抗原的表达也与CaSR之间存在明显的负相关，提示CaSR的下调可能参与了甲状旁腺细胞的增生，并导致细胞外钙变化对PTH正常的抑制能力下降，进一步促进PTH分泌。

1.2.2VDR活性维生素D的许多生物学功能都是通过VDR介导调节靶基因转录来实现的。1，25(OH)2D3与甲状旁腺细胞中的胞质和胞核上的VDR结合引起VDR迅速磷酸化，同时吸引核内维甲酸受体(RXR)，在靶基因特定位点上形成VDR-RXR异二聚体，进而与PTH基因启动子中维生素D反应元件(VDRE)紧密结合，抑制RNA聚合酶Ⅱ介导的PTH基因转录，减少PTH mRNA的生成，并抑制甲状旁腺细胞的增生。慢性肾衰竭患者的甲状旁腺组织中的VDR表达明显下调，尤其是结节性增生组织中的VDR密度几乎缺如。除了VDR数目下调外，慢性肾衰竭患者活化的VDR与靶基因上VDRE的亲和力明显下降，细胞核内RXR蛋白的合成显著减少，进而导致1，25(OH)2D3的基因调控作用减弱。

1.3血磷的影响肾是排泄磷的主要器官，肾排出的磷占总磷排出量的70%。CKD早期，当体内磷水平升高时，机体通过降低活性维生素D水平，促进PTH合成和分泌等机制抑制肾脏及胃肠道对磷的吸收，进而维持血磷在正常水平。随着肾功能恶化，血磷平衡机制被打破，再加之饮食磷的过多摄入，升高的血磷浓度不断刺激甲状旁腺分泌PTH，导致甲状旁腺功能亢进，进而使骨组织释放大量的磷，进一步加重高磷血症〔2〕。传统观点认为增高的血磷主要通过降低血钙，影响肾脏1-α羟化酶的活性，减少活性维生素D的产生来诱导PTH的过度分泌及甲状旁腺增生。但近年来发现，血磷升高可直接刺激PTH合成，并参与甲状旁腺组织的增生，其中直接刺激作用机制与e-fos、e-jun和PRAD-1等原癌基因表达有关。

1.4其他CKD患者常有不同程度的酸中毒，代谢性酸中毒可促进骨的去矿化、骨吸收、骨钙释放、尿钙丢失及负钙平衡，这是骨组织为了缓冲体内蓄积的酸性物质的一种自我保护机制。此外，代谢性酸中毒可通过诱发低钙血症、抑制1-α羟化酶活性使活性维生素D合成减少或其他途径直接或间接刺激PTH的合成和分泌。近年来随着对SHPT发病机制的深入揭示，专家们从分子和细胞水平对CKDSHPT的发生机制进行了研究，提出成纤维细胞生长因子(FGF)-23、转化生长因子(TGF)-α和表皮生长因子受体(EGFR)及内皮素(ET-1)亦参与了SHPT的发生发展过程。另外，尿毒症状态下甲状旁腺细胞基因突变及克隆化增生可进一步加重SHPT。

2慢性肾衰竭SHPT的治疗

低钙、高磷及活性维生素D水平不足不仅是SHPT的主要表现，也参与了其发生发展过程。因此，限制饮食磷摄入，维持正常的血钙、磷水平，补充活性维生素D，将PTH控制在适当的水平已成为SHPT的主要措施，且应从肾衰的早期开始，并贯穿整个疾病的治疗过程。

2.1纠正钙、磷代谢紊乱维持血钙在正常水平需要根据肾小球滤过率及血钙水平决定补钙剂量。首先通过调节饮食中钙的摄入；其次透析患者可通过调节透析液钙的浓度；最后临床传统补充钙盐的药物有碳酸钙、醋酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙及枸橼酸钙等。控制慢性肾衰竭病人血磷水平的措施包括饮食干预，透析清除、使用磷结合剂等。食物蛋白质中含有大量的磷，故限制饮食磷摄入的同时可导致CKD患者蛋白质摄入不足，可加重其营养不良。透析是清除磷的有效途径，但是由于磷从细胞内到细胞外的转运速度很慢，常常需要长时间的透析才能达到目的，并且透析结束后12h血磷浓度再次恢复到透析前水平的80%，所以透析往往不能达到持续性降磷作用。因此近90%患者仍需口服磷结合剂治疗。最先出现的为含铝磷结合剂，因长期应用可导致透析相关性脑病、骨软化病和小细胞低色素性贫血，现已停用。含镁磷结合剂作用较弱，且容易产生高血镁、高血钾及腹泻等副作用，临床少用。目前使用最广泛的为含钙的磷结合剂，但使用过多会导致高钙血症、动力缺失性骨病及异位钙化等〔3〕。近年来一些新型的不含钙的磷结合剂不断问世，显示较好的降磷效果，且无上述副作用。并且与使用传统含钙磷结合剂相比，使用不含钙磷结合剂患者的全因死亡率下降22%〔4〕。不含钙磷结合剂主要包括盐酸司维拉姆、碳酸镧等。

2.1.1盐酸司维拉姆最先出现的新型磷结合剂为盐酸聚丙烯酰胺，即盐酸司维拉姆(商品名，Renagel)，它是一种合成的阳离子交换树脂，口服后不被胃肠道吸收，可结合肠道中的磷，减少磷的吸收，从而降低血磷。高钙血症的发生率低可允许患者使用更大剂量的活性维生素D，使SHPT得以更好地控制。与传统含钙磷结合剂相比，应用盐酸司维拉姆的患者冠状动脉和主动脉发生钙化的概率明显下降，同时还可以降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)并提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平〔5〕。目前，盐酸司维拉姆在国内外均已上市，但因其价格昂贵，限制其广泛应用。

2.1.2碳酸镧碳酸镧是近年来较受关注的另一新型磷结合剂。本品在上消化道的酸性环境下解离，与食物中的磷酸盐结合形成不溶性的磷酸镧复合物以抑制磷酸盐的吸收，从而降低血磷水平，无升高血钙副作用。同样因其价格昂贵，限制其广泛应用，且其远期安全性尚需长期的临床研究。

2.2活性维生素D及其新型维生素D类似物活性维生素D及其类似物是治疗慢性肾衰竭SHPT的一线药物，其治疗方案包括小剂量口服、大剂量口服或静脉冲击治疗等。1，25(OH)2D3最主要的作用是促进肠内钙、磷的吸收及动员骨中钙和磷酸盐入血，故长期应用会提高血钙及血磷水平，使钙、磷乘积升高，加大了转移性钙化的发生率。因此，理想的维生素D制剂应具备3个条件：(1)必须有1-α位的羟基，因其与VDR有较高的亲和力；(2)其升高血钙作用弱；(3)在体内能发挥抑制PTH分泌的作用，且有较长的半衰期。一些新型的维生素D类似物，如帕立骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇、氟骨化醇等，在国内已开始应用。

2.3甲状旁腺切除治疗(PTX)近年来随着对SHPT发病机制的进一步研究，SHPT药物治疗也在快速发展，但是仍有约50%患者因为多种原因对药物治疗效果较差，很快发展为难治性甲旁亢，此时需尽早行PTX〔6〕。在CaSR激动剂上市之前，美国每年约有2.5%的透析患者接受PTX治疗〔7〕。2009年肾脏病改善全球预后指南关于CKD矿物质及骨代谢紊乱的临床实践指南〔8〕同样建议对药物治疗抵抗的SHPT患者尽早行PTX治疗。近几年，临床工作也证实了透析患者接受PTX治疗后骨痛消失，骨密度提高，骨折及心血管事件发生率明显降低，生活质量得以改善，其致病率和死亡率均明显低于未接受PTX治疗的患者〔9〕。目前常用的手术方式有甲状旁腺次全切除术(sPTX)、甲状旁腺全切除术+自体移植(tPTX+AT) 和甲状旁腺全切除术(tPTX)。

2.3.1sPTXsPTX有手术时间短、患者损伤小、术后低钙血症发生率低的优势，但因其极高复发率及复发再次颈部手术困难及损伤喉返神经、喉上神经及气管血肿压迫等并发症较多，现临床较少应用。

2.3.2tPTX+AT多数学者认为PTX后机体内尿毒症的内环境依然存在，残留的甲状旁腺需行二次手术，而颈部手术的风险及难度明显高于前臂，故多主张行tPTX+前臂移植。Dotzenrath等〔10〕认为tPTX+AT最适合难治性SHPT患者，既能有效缓解SHPT症状，又能避免术后顽固性低钙血症，且复发的移植物可仅在局麻下切取，创伤小，手术简单易行，患者易于接受。

2.3.3tPTXtPTX治疗SHPT较sPTX和tPTX+AT长期随访的复发率更低是其主要优点。但起初因对tPTX术后持续性低钙血症和无动力性骨病等并发症的担忧，限制了该术式在临床实践中的应用。近十余年来，从检索的相关文献看出，当意识到PTX后SHPT高复发率给患者带来的危害远远大于低钙血症所致的无动力骨病，越来越多的外科医生认为tPTX治疗SHPT可能是更好的选择〔11～13〕。另外，难治性SHPT患者甲状旁腺病理大都是结节样或腺瘤样改变，甲状旁腺细胞类似于恶性肿瘤呈单克隆型增殖〔14〕，如将此类甲状旁腺组织移植，SHPT会快速复发。并且近年来的临床实践显示tPTX后绝大多数患者可测量出PTH，且在长期随访后绝大多数患者仍可测量出PTH，并无骨和矿物质代谢问题发生〔11～13〕。然而不论何种术式，都需要更进一步大型的、前瞻性的对照研究进一步验证当前的结论〔15〕，在具体临床工作中需结合个体差异综合分析来确定手术方案。

2.4CaSR激动剂CaSR的发现为CaSR激动剂的发现奠定了基础，于1996年成功研制出模拟钙结构的药物cacimimetics，能模仿甚至增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用。盐酸西那卡塞于2004年由FDA批准正式上市，较第一代CaSR激动剂具有更高的生物活性，对CaSR有变构激活作用。随后开展的诸多前瞻临床研究显示，盐酸西那卡塞可显著降低血PTH、血钙、 钙磷乘积水平，显示出对比传统治疗的明显优势〔16，17〕。目前有研究显示〔18〕，CaSR激动剂的应用可以替代手术治疗SHPT，因为价格极其昂贵，国内应用甚少。此药更适合应用于PTX后的持续性SHPT及SHPT复发〔19〕。目前，CaSR激动剂的远期疗效并无大样本和长期的研究结果，仍需今后的研究揭示。

2.5其他B超引导下对结节样增生的甲状旁腺注射无水乙醇可用于治疗SHPT，但是复发率高，且局部注射无水乙醇，可加重组织坏死、粘连，增加了以后手术治疗难题，现已弃用。超声介导下甲状旁腺射频消融治疗作为一种介入微创治疗是近年来发展起来的一种针对甲旁亢的新的有效治疗手段。

3结论

低钙血症及钙受体的下调，活性维生素D不足及其受体减少，血磷潴留，靶器官对PTH反应下降，酸中毒、尿毒症毒素及纤维细胞生长因子(FGF)-23水平升高等相关分子机制共同促进了SHPT的发生和发展。早期多采用传统磷结合剂及活性维生素D冲击等治疗，但冲击治疗可加重钙磷代谢紊乱。近年来，国内外相关研究证实新型磷结合剂，活性维生素D类似物，难治性SHPT手术治疗及钙敏感受体激动剂等均获得较好的疗效〔20〕，但仍需要得到大型临床研究结果的证实。

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〔2014-11-17修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)