血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂防治老年糖尿病肾病研究进展

张福霞 刘海霞 陈文峰 (潍坊市人民医院保健三科，山东 潍坊 261041)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病重要的微血管病变，也是糖尿病患者致残与死亡的重要原因，一旦发生DN，其进展至终末期肾衰竭的速度比一般肾脏疾病快14倍之多〔1〕。研究显示〔2〕，老年人DN发生率较高，与病程呈正相关，65岁后起病的糖尿病患者出现肾病的病程比65岁以前发病者的病程平均短6.4年。因此，早期防治并延缓老年DN的策略成为研究的重点。近年来的研究证实〔3，4〕，血管紧张素(Ang)Ⅱ受体(AngⅡR)拮抗剂(ARB)有治疗及预防DN的作用，本文就ARB对老年DN的防治进行总结如下。

1 老年DN的发病机制

DN的发病机制复杂〔5〕，主要涉及以下几个方面:①长期高血糖状态，致多元醇代谢通路激活、蛋白激酶C活化、糖基化终末产物堆积等致DN的发生，现代医学认为:随着年龄的增高，机体处理糖的能力逐渐减退，长期慢性高血糖使得老年糖尿病患者更易进展为DN;②血流动力学改变，最重要的是肾内血流动力学改变，由于肾小球入球小动脉的阻力下降较出球小动脉更为明显，从而使肾小球滤过压增加，出现肾小球内高滤过现象，老年患者随着年龄的增长，病程的延长，肾素-Ang系统(RAS)的活性异常均促进动脉硬化的发展;③细胞因子的作用，其中包括参与肾小球血流动力学改变的细胞因子、胰岛素样生长因子(IGF)-1和血小板来源生长因子。新近研究表明〔6～8〕:转化生长因子 (TGF)-β 在糖尿病肾组织中的表达增高，从而抑制了细胞外基质的降解，加剧了肾功能损害;④基因因素等。其中RAS是维持肾血流动力学的主要因素，故RAS激活是早期DN发病机制中的重要因素。其大多数生理作用都是通过AngⅡ识别特异性AngⅡR，经过一定的信号传导途径发挥的。研究表明〔9〕，老年DN的发病机制基本同上，且多因老年人独特的特点使得老年DN进展更快。

2 老年DN分期

老年DN的分期率可分为5期:Ⅰ期:血流动力学改变，肾体积增大，肾小球滤过滤(GFR)升高，Ⅱ期:肾小球毛细血管基底膜增厚，尿蛋白排泄率(UAER)正常，GFR高于正常，前两个时期约历时5年左右。Ⅲ期:UAER逐渐增高，GFR高，从此期开始，肾脏病变已不可逆，此期约历时10～15年。Ⅳ期:尿蛋白增多，GFR下降，多有临床表现，约历时5年。Ⅴ期:尿毒症，UAER降低，血肌酐、尿素氮升高，血压升高，呈肾病综合征表现，多数肾单位闭锁。因此，必须尽早预防及治疗，才能逆转肾脏病的发展。目前多认为老年DN的分期同上，但老年DN患者的临床表现比较不典型，故其肾病分期往往不甚明确。

3 AngⅡR

AngⅡR有AT1、AT2、AT3及AT4 4种亚型，AT1属 G蛋白耦联受体家族成员，有7个疏水区构成7个跨膜功能区，其基因位于第3对染色体上，AT2基因位于第10染色体上〔10〕。AT1受体主要分布在人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺皮质;AT2受体主要分布在人胚胎组织中，成年组织中几乎找不到AT2。因此，AngⅡ的生理和药理作用主要通过AT1发挥作用。AT1介导的血流动力学效应方面包括:使肾小球出球小动脉收缩超过入球小动脉，肾小球囊内压增加，蛋白滤过增加;促使肾内血管收缩，使肾血流量减少，GFR降低。非血流动力学效应包括:刺激肾间质NH4+的生成及分泌;直接作用于近曲小管影响Na+-H+转运，使水钠重吸收增加，醛固酮生成增多;通过诱导内皮素，细胞生长因子的基因表达，使血管内皮细胞、平滑肌细胞和肾小球系膜细胞增生肥大，减少细胞外基质的降解，刺激纤维细胞增生胶原蛋白合成，因而促使肾小球硬化〔11〕。AT2介导的功能与 AT1介导的恰恰相反〔12〕。

4 ARB

ARB的作用主要是阻断AT1介导的反应，而且在阻断AT1的同时，可通过升高血浆AngⅡ水平，增强对AT2的刺激并使其活化。即:①阻断肾内AT1，扩张出球小动脉大于入球动脉而降低肾小球内高压，使老年早期DN的高肾小球滤过状态得到缓解;②阻断AngⅡ导致的肾小球滤过膜电荷和结构屏障异常，恢复负电平衡屏障;③通过抑制内皮素和细胞生长因子的基因表达，阻止肾小球系膜细胞增生肥大，抑制胶原蛋白合成，而延缓肾小球硬化;④阻断AT1后，血液和组织中有更多的AngⅡ作用到AT2，进一步扩张血管改善肾脏组织的血液循环、抗肾组织纤维化效应增强、提高血液和组织中一氧化氮(NO)和TGF-2α浓度改善肾脏组织的微循环。目前临床上常用到的ARB类药物主要分为三类:二苯四咪唑类，以氯沙坦、厄贝沙坦，坎地沙坦为代表;非二苯四咪唑类，以依普沙坦为代表;非杂环类，以缬沙坦为代表。

5 ARB与DN

2007国际高血压学会/欧洲高血压学会(ISH/ESH)高血压指南特别提出ARB在降压同时可以降低尿蛋白，具有额外的肾脏保护功能，延缓肾病进程。Parving等〔3〕在对590例患者进行为期2年的随访中发现厄贝沙坦能明显降低尿蛋白排泄率，且随着剂量的增加UAER也相应降低，从而说明了厄贝沙坦呈剂量依赖性地显著减慢从微量白蛋白尿到糖尿病的进程。张艳丽〔13〕和邢建东等〔14〕分别对46例、38例糖尿病早期肾病患者给予了厄贝沙坦干预，结果表明，治疗前后患者24 h蛋白尿、24 h UAER明显下降，这进一步说明了厄贝沙坦能减缓DN的进程;一个涉及1 715例患者随访2.6年的结果显示〔15〕，厄贝沙坦组与对照组相比，能使主要终点事件(血肌酐翻倍、进展至终末期肾病、死亡)降低20%，其中血肌酐翻倍降低33%，终末期肾病下降了23%，同时，厄贝沙坦与氨氯地平相比，其致终点事件发生的危险度也明显降低，从而显示厄贝沙坦还具有独立于降压之外的肾脏保护作用。厄贝沙坦能有效减慢DN的发展进程。邓先金等〔16〕对我国138例DN患者进行了2年的随访跟踪显示，厄贝沙坦组UAER下降了34.1%，且厄贝沙坦能降低内生肌酐清除率(其反映了GFR的变化)，GFR持续但缓慢的下降反映了治疗对逆转DN进展的益处〔17〕。从而也间接证明了ARB对逆转DN进展的益处。另有一项对1 513例DN患者随访3.4年的研究显示〔18〕，与对照组相比，氯沙坦组能使血肌酐翻倍降低25%，终末期肾病降低28%，且不依赖于氯沙坦的降压作用，由此可见，氯沙坦对2型DN患者具有独立于降压之外的肾脏保护作用。刘廷全〔19〕观察了60例DN患者口服氯沙坦的研究发现，治疗前后氯沙坦能够较好地降低DN患者血压、24 h尿蛋白、血清肌酐和尿素氮，从而说明氯沙坦在特定病理生理情况下，既能有效降低血压，又具有明显的肾脏保护作用。另有2项对于缬沙坦所做的临床试验显示〔20，21〕，缬沙坦于服用4 w后即有降低尿蛋白的作用，且随着剂量增加及用药时间的延长，患者UAER明显下降。涂云明〔22〕在对60例DN患者的研究中发现，服用坎地沙坦12 w后24 h尿蛋白水平明显下降，彭永梅〔23〕也同样做了此种研究，结果表明坎地沙坦有显著降低尿蛋白，保护肾脏作用。

李莉芬等〔24〕探讨了老年DN患者服用坎地沙坦治疗12 w后的疗效，结果显示，坎地沙坦可降低老年 DN患者尿蛋白水平，且对DN伴高血压者效果更显著。另有3项老年早期DN的研究也发现〔25～27〕，ARB与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)联合应用时，能显著降低尿蛋白水平，从而进一步起到保护肾脏作用，且此作用是独立于降压作用之外的。

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