DDC/DMAP催化合成老年性降脂药姜黄素烟酸单酯

刘 磊 王 静 李 莉 庞 磊 孙 超 张红莲 李文静 秦 伟

(齐齐哈尔医学院药学院，黑龙江 齐齐哈尔 161006)

姜黄素是从姜黄中提取的一种天然化合物〔1〕，具有治疗老年人常发的血脂、衰老、炎症等多方面药理作用〔2～5〕。烟酸是一种人体必需的水溶性维生素，具有抗氧化、扩张血管、降血脂等药理活性〔6，7〕。本实验利用酯化拼接法以二环己基碳化二亚胺(DCC)法做脱水剂，通过二甲基吡啶(DMAP)的催化，合成姜黄素烟酸单酯，改善姜黄素在溶解性、生物利用度及体内稳定性方面的缺点，并且增强其在降血压降血脂的药理活性〔8，9〕。姜黄素单酯衍生物的合成为老年心血管病治疗打开了另一扇窗口，解决了姜黄素与烟酸在这一领域药效不强的局面，并为进一步药理作用开发研究奠定良好的基础。

1 材料与方法

1.1材料 仪器:YRT-3型熔点仪(天津海益达科技有限公司)，1100四级杆液-质连用仪(美国Agilent公司)，AM-500型核磁共振仪(德国 Bruker公司);试剂:姜黄素，烟酸，DCC，DMAP，氯仿，石油醚，乙酸乙酯，均为国产分析纯试药试剂。

1.2方法

1.2.1合成路线 见图1。

1.2.2合成方法 在装有干燥管、温度计的250 ml三颈瓶中，加入烟酸1.5 g(12 mmol)，DCC 3.0 g(15 mmol)，50 ml二氯甲烷，在恒温水浴中搅拌溶解，在30℃下搅拌10 min。加冰降温至10℃，再向反应瓶中加入姜黄素3.7 g(9.9 mmol)，DMAP 0.72 g(6 mmol)，继续搅拌反应，用薄层色谱(TLC，展开剂V石油醚∶V乙酸乙酯=2∶1)跟踪反应进程，反应完成后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液50 ml洗涤，用饱和NaCl溶液洗至中性，加入无水硫酸钠脱水干燥，减压蒸除氯仿，得黄色固体粗品4.3 g，产率为92.1%(以姜黄素计)，含量达81.6%(HPLC)。粗品经硅胶柱分离(硅胶200～300目，石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)，得黄色固体3.1 g，产率65.1%(以姜黄素计)，含量达99.5%(高效液相色谱法，HPLC)。m.p.179℃ ～182℃。液质联用法(LCMS)，m/s:379.2(M++H)。1H 磁共振法(1H NMR，500 MHz，DMSO)，δ:3.89(s，3H，－ OCH3)，3.95(s，3H，－ OCH3)，5.84(s，1H，－ CH)，7.91(s，1H，－ CH)，6.48，6.51(d，2H，CH ═══CH)，7.39 ～7.41(d，2H，CH ═══CH)，6.93，7.12，7.05，7.12，7.13.7.16，7.18(m，6H，C6H3)，8.93(s，1H，Py-H)，7.83(d，1H，Py-H)，7.71(d，1H，Py-H)，7.46(t，1H，Py-H)，9.83(s，1H，OH)。1H NMR数据表明，通过单酯的形成使得姜黄素由对称结构变为非对称结构，数据符合目标化合物结构特征。

2结果

2.1反应溶剂对反应的影响 本实验在试验阶段考察了甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇4种溶剂。姜黄素溶于乙醇中，但是乙醇在酯化反应中由于自身空间位阻小，反应活性强于姜黄素，使得反应生成的姜黄素酯很少;在甲苯中微溶，不利于反应反生;乙酸乙酯对姜黄素有一定的溶解性，在同样温度条件下，溶解性为二氯甲烷的1/3，反应收率一般不到40%;二氯甲烷对姜黄素的溶解性较好，在大量姜黄素衍生物合成文献中多采用二氯甲烷，故本实验采用二氯甲烷作为反应溶剂。

2.2考察反应温度的结果 本实验在固定反应原料配比的情况下，反应1.5 h。－10℃时产率12.1%，含量85.2%;0℃产率45.3%，含量83.2%;10℃时产率65.2%，含量97.5%;20℃时产率69.1%，含量46.5%。单侧酯化反应需要一定能量引发反应发生;反应对温度要求较高，温度在差别较小的情况下，产率和含量有较大变化;在较低温度下倾向于生成单酯衍生物，温度升高倾向于生成双侧成酯产物。综合考虑，最终选择10℃为最佳反应温度。

2.3反应原料配比的考察结果 固定反应温度为10℃，姜黄素与烟酸的配料比为1∶0.8时，产率35.4%，含量99.3%;1∶1时产率 52.6%，含量 87.1%;1∶1.2时，产率 65.5%，含量99.1%;1∶1.4时，产率73.2%，含量78.2%。反应的配料比为1∶1.2时，经过处理后得到的产品产率最高;随着烟酸的比例下降，虽然含量达到了要求，甚至高于我们选择的比例，但是由于原料的缺乏生成的产物较少;当烟酸的比例上升，由于姜黄素羟基和羧基成酯的概率加大，使得双侧成酯的产物增多，含量下降。

2.4催化剂选择结果 在温度为10℃，配料比为1∶1.2，反应1.5 h的情况下，考察催化剂对反应的影响。单独使用DCC时酯化反应没有发生;单独使用DMAP时用HPLC监测，反应转化率不足10%;DCC/Py催化反应，反应转化率不足50%，在延长反应时间为12 h后，反应转化率才达到80%;用DCC/DMAP催化反应时，反应液检测转化率达到90%以上，通过处理，粗产品产率为92.5%，含量达81.6%。DCC/DMAP法与传统酰氯酯化法和酸酐酯化法相比，克服了原料不稳定、合成率低、生成物不好处理等多种缺点，并具有反应温和、时间短、提高反应收率等优点。最终实验选择了DCC/DMAP催化反应。

3讨论

在老年疾病的治疗中，药物安全低毒副作用并能有较高的体内分布浓度至关重要，姜黄素与烟酸虽然具有治疗心血管疾病的药理活性，但是由于姜黄素存在溶解性差、自身利用度低、在碱性环境下自身结构不稳定等缺点，必须要通过结构改造才能发挥药理作用。通过高效催化剂DCC/DMAP生成单酯衍生物，保持一端含有游离的酚羟基，保持了姜黄素原药的抗氧化活性和降血脂作用，并结合了烟酸的结构，加大了药物溶解性和在体内分布浓度，增强了姜黄素的老年病治疗作用。在实验中考察了温度、时间、反应物配比等因素，得到了一条合成姜黄素单酯衍生物的最佳稳定合成工艺。烟酸姜黄素单酯展现了较强的心脑血管疾病的药理活性，此实验为药理研究打下坚实物质基础，并为姜黄素的后续老年病学研究提供了理论基础。

1 张永为，李伟平，蒋福升，等.姜黄素结构修饰与生物活性的研究进展〔J〕.医学研究杂志，2012;41(7):29-31.

2 舒 波，夏博候.严 冬，等.司匹林姜黄素酯的合成〔J〕.化学世界，2014;55(3):169-71.

3 Oyama Y，Mastuda T，Nakata M，et al.Protective actions of 5'-n-alkylated curcumins on living cells suffering from oxidative stress〔J〕.Eur J Pharmacol，1998;360(1):65-71.

4 Stoskar RR，Shan SJ，Shenoy SG.Evolution of anti-inflammatory property of curcumin in patients with post operative inflammation〔J〕.Int J Clin Pharmacol Their Toxicol，1986;24(12):651-4.

5 沃兴德.姜黄素对高脂血症作用的实验研究〔J〕.浙江中西医结合杂志，1994;3(S1):241-5.

6 李艳云，尹振晏，宫彩红，等.烟酸的研究进展〔J〕.北京石油化工学院学报，2006;14(1):59-64.

7 何黎琴.姜黄素烟酸酯的合成〔J〕.化学世界，2011;52(3):175-7.

8 苏 菁，徐宗佩.姜黄素药理作用研究进展〔J〕.江西中医药，2010;41(8):78-80.

9 Kumar S，Narain U，Tripathi S，et al.Syntheses of curcumin bioconjugates and study of their antibacterial activities against β-lactamase-producing microorganisms〔J〕.Bioconjugate Chem，2001;12(4):464-9.