多巴胺在可卡因成瘾中作用

李 翔 白 洁 (昆明理工大学医学院，昆明 云南 650500)

毒品成瘾是一个世界性的难题，有关成瘾机制的研究较多，目前尚未有治疗毒品成瘾的有效途径。尽管世界各国努力减少非法毒品的使用，但毒品使用仍然是一个重要的公共卫生问题〔1〕。成瘾行为是一种额外的超乎寻常的嗜好和习惯性，其核心行为特征是强迫性用药和强迫性觅药行为，与毒品刺激中枢神经系统而造成的兴奋性有关。可卡因具有较强兴奋作用的药物，可与多巴胺转运体结合，从而抑制多巴胺的重摄取，导致大脑内多巴胺浓度增高，从而产生欣快感〔2〕。使用多巴胺能药物代替治疗可卡因成瘾〔3〕。因此，多巴胺系统在可卡因所致的强迫行为中起重要作用〔4〕。此外，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)作为中枢神经系统一种重要的抑制性神经递质，也在可卡因所致成瘾中起作用，这一作用与其与多巴胺受体的相互作用有关〔5〕。长期使用可卡因可以导致多巴胺信号通路的降低，从而导致多巴胺的作用改变〔6〕。此外，可卡因对大脑组织中的蛋白表达起着调节作用，而这些蛋白活性的改变，在可卡因导致的依赖性和成瘾性的发生中起着重要作用〔7〕。可卡因作用后还可引起多巴胺能神经元的表型改变〔8〕。因此，可卡因的作用机制十分复杂，本文主要总结了多巴胺在可卡因中的作用。

1 可卡因导致信号通路的变化

1.1 可卡因与环磷酸腺苷(cAMP)应答元件结合蛋白(CREB)信号通路

可卡因作用后的主要代偿性适应变化主要表现为cAMP/磷酸激酶A(PKA)通路激活，引起转录因子CREB的改变。CREB对成瘾药物起负反馈调节作用。CREB其功能和表达的降低与可卡因奖赏效应及戒断后的抑郁症状密切相关〔9〕。磷酸化的CREB促进伏隔核(NAC)内强啡肽的分泌:强啡肽与牛脑腹侧背盖区(VTA)上κ-阿片受体结合后，负性调节VTA中多巴胺的运输，使突触间隙多巴胺减少，从而减弱可卡因产生的奖赏效应〔10〕。阿片类和兴奋性的成瘾药物均可以作用于CREB，进而调节启动子区含有CRE元件的基因的转录。探寻药物成瘾过程中转录因子CREB作用的新靶点，可以为药物成瘾的分子机理研究和抗成瘾药物的开发提供新方向。

1.2 可卡因与ERK信号通路

丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是真核细胞介导细胞外信号到细胞内反应的主要信号传导系统。急性可卡因刺激可以激活小鼠纹状体(Cpu)区ERK激酶，ERK抑制剂可阻断可卡因对小鼠的奖赏效应;而慢性可卡因刺激导致VTA区ERK激酶活性持续增强。ERK信号通路在许多不同的动物模型中已经证实与可卡因药物作用相关，例如可卡因导致的运动敏化〔11，12〕和可卡因诱导的觅药行为〔13，14〕。最近，Miszkiel等〔15〕研究发现，大鼠给予可卡因第一天，脑中激活的ERK在前额叶皮层中的表达量是降低，在第三天时，激活的ERK在海马和伏隔核中的表达量都有降低，然而在第十天时，大鼠脑中任何部位均未发现ERK的表达变化，这说明了在可卡因成瘾的过程中存在着ERK的变化可能呈现了时间依赖性变化在不同的脑区中。

2 可卡因影响膜受体功能变化

2.1 可卡因与多巴胺转运体

NAc是大脑的奖赏回路的重要组成部分。NAc接受VTA的多巴胺能传入神经纤维，激活中脑边缘系统，这一回路与可卡因的成瘾有关〔16〕。当神经元的突触间隙多巴胺释放增加会引起相应的动物或人的兴奋性。可卡因成瘾的经典途径是通过抑制多巴胺类神经元对递质的重摄取，使突触间隙的多巴胺含量增多，从而产生欣快感。多巴胺转运体(DAT)是位于多巴胺神经元突触前膜的一种膜蛋白，它的主要功能是对突触间隙的多巴胺的重新摄取，从而阻碍多巴胺与受体之间的相互作用。总之，与多巴胺相互作用的受体转运体神经网络是一条非常复杂的通路〔17〕，这些通路作为潜在治疗成瘾靶点〔18〕。

研究表明，DAT表达水平与可卡因成瘾密切相关〔19〕。DAT敲除的小鼠对可卡因成瘾性的行为消失，表明DAT在可卡因的成瘾中发挥重要作用。可卡因急性给药能提高多巴胺能神经元胞外的多巴胺浓度，并且精神活动程度增强〔20〕。尽管也有研究发现，去甲肾上腺素转运体、5-羟色胺转运体在可卡因成瘾中也有一定的作用，但目前仍认为DAT在其中占主导地位〔21〕。通过使用基因克隆的方法，从动物和人脑黑质的基因文库中筛选出DAT cDNA进行氨基酸序列分析发现，中枢神经DAT是由620个氨基酸残基组成的蛋白，包括12个疏水跨膜区域(TMD)，其N端和C端均位于膜内侧，其中TMD1～3可能是可卡因的结合区域〔22〕。Volkow等〔23〕研究认为在可卡因进入大脑后多巴胺转运体的阻碍率与快感的程度有关，多巴胺转运体阻碍率大于50%则可能产生快感。Mash等〔24〕在体内的影像学研究和死后体外大脑标本的研究中发现，慢性可卡因滥用不仅会导致纹状体多巴胺转运体结合位点密度的适应性的增高，还使多巴胺转运体的有效性的增加和多巴胺转运体功能活性的增加。还有研究表明，在可卡因作用后DAT的结构发生变化，细胞内的微管相关蛋白1轻链3(Microtubule associated protein 1 light chain3，LC3)的结构发生改变，有利于可卡因结合和转运〔2〕。因此，多巴胺转运体抑制剂可能成为治疗可卡因成瘾的手段〔25〕。

2.2 多巴胺与多巴胺受体

多巴胺受体在毒品成瘾机制中具有举足轻重的作用，目前已经分离出5种多巴胺受体，根据他们的药理和生理学特性的不同可以分为2类:D1类和D2类。D1类受体包括D1和D5受体，而 D2类受体包括 D2，D3，D4受体〔26〕。D1多巴胺受体在人体内分布是最广泛的，而D3则是分布较为局限的。D1和D3受体在毒品成瘾中的关系既相互对立又相互联系。动物行为学研究发现，在D1基因敲除的小鼠实验中，可卡因急性处理，小鼠自主活动能力丧失，但D3受体的敲除，小鼠自主活动能力增强〔27〕。而D3受体的拮抗剂可以阻断可卡因诱导的位置偏好〔28〕。关于D2受体在可卡因处理之后，变化情况还不是很清楚，研究发现有上调，下调，或不变〔29～31〕。尽管这些研究的结果不同，可卡因诱导了多巴胺受体功能和结构是明确的。NAc区的神经元在反复可卡因作用后，多巴胺产生敏化抑制，D1受体的超敏感性与这一抑制增强有关〔32〕。还有研究显示，长期精神兴奋药物使用会导致VTA处D2自身受体短暂脱敏〔33〕，最终导致多巴胺能神经元放电比率增加，NAc区内的多巴胺释放增加。这些研究均说明了多巴胺受体敏感度性改变与可卡因成瘾有关。可卡因作用后除了多巴胺受体发生改变外，长期反复使用可卡因会引起NAccAMP信号通路上调，VTA和NAc内Gi蛋白的水平降低。此外，可卡因的作用可通过调节D1受体，调节糖原合成酶激酶(GSK)活性，导致奖赏效应〔34〕。因此，多巴胺受体及其通路在可卡因所致成瘾的鉴赏效应中起重要的作用〔35〕。

2.3 可卡因与GABA受体

除了多巴胺转运体和多巴胺受体调节多巴胺的作用外，GABA还可通过作用于多巴胺受体来抑制纹状体和伏隔核细胞外多巴胺的释放，降低多巴胺浓度，抑制多巴胺活性，从而抑制可卡因的兴奋作用。GABA是一种重要的抑制性神经递质，与可卡因的成瘾性有很大的联系〔36，37〕。GABA受体依据他们的不同药理特性可以分为GABA-A，GABA-B和GABA-C三种。其中，GABA-A受体与可卡因位置偏好相关〔38〕。此外，GABA神经元可以通过与阿片类的受体相互作用调节可卡因的复吸〔4〕。Mombereau等〔39〕研究发现在急性可卡因处理的实验中，GABA衍生类药物巴氯芬片和GS39783都能够减弱可卡因所致的大鼠过量的运动行为，然而在慢性诱导实验中，GS39783通过GABA受体，抑制伏隔核以及背状体的相关蛋白(dopamine and adenosine 3 ＇5 ＇-monophosphate-regulated phospho-protein，Mr 32kD，DARPP-32)和CREB的激活，降低可卡因所致的大鼠的运动敏化行为。

还有研究显示，在对小鼠注射不同浓度的可卡因，并用脑扫描仪观察小鼠的大脑变化，他们发现NAc和VTA这两个区域兴奋性改变，这些改变与GABA有关，在伏隔核的GABA神经元兴奋，而在腹侧被盖区的GABA神经元却被抑制。因此，导致多巴胺的大量地释放，产生兴奋作用。因此，可卡因可以通过抑制GABA的功能，促进多巴胺能神经元功能而发挥作用〔40〕。

3 讨论

毒品成瘾威胁社会公共安全，已成为不可忽视的社会问题，而可卡因则因为其兴奋作用被广泛使用。可卡因使用导致CREB和ERK信号通路上相关分子的表达变化以及多巴胺释放增加，多巴胺则通过作用于多巴胺受体，多巴胺转运体以及GABA与多巴胺之间相互作用，进一步调节与成瘾相关的分子途径，调节成瘾行为。因此，明确多巴胺在可卡因成瘾中的作用分子机理，可以为毒品成瘾戒断提供重要理论依据。由于本身药物成瘾就是一个复杂而繁琐的问题，受到各种因素影响，例如成瘾人员在不同阶段摄取了不同种类的成瘾药物，这就为研究并发现成瘾的机理又增加了一道难关。所以在解决这一问题的我们不仅仅需要在理论上同时也要在社会上给予足够的帮助才能处理好这一长期的社会问题。

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