在妇科临床教学实践中加强肿瘤精准诊疗知识介绍的必要性

张丽瑞, 李奇灵,李 旭

(西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

【妇幼教学研究】

在妇科临床教学实践中加强肿瘤精准诊疗知识介绍的必要性

张丽瑞, 李奇灵,李 旭

(西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

随着人类基因组测序和医学大数据分析技术的发展，在分子、细胞和个体水平上系统研究肿瘤生物学和病理学机制取得了进展，通过有效的转化逐渐成为肿瘤早期诊断和有效治疗的新手段。因此，对肿瘤实施精准诊疗将成为临床实践的重要内容。该文在介绍精准医学、肿瘤基因组测序、相关组学分析和遗传咨询基础上，阐述了在妇科临床教学实践中加强肿瘤精准诊疗知识介绍的必要性，建议在教材编写和临床实践中增加对妇科肿瘤精准诊疗内容的介绍。

教学内容；妇科肿瘤；精准医疗；遗传咨询

2015年初，美国总统奥巴马宣布启动“精准医学”计划[1-4]。3月份的St.Gallen国际乳腺癌大会也突出了“精准医学”“大数据”等关键词[5]。5月末的美国临床肿瘤学会(ASCO)会议更是启动了迄今最大规模的精准医学研究。遍布各大会议头条的“精准医学”究竟为何物？“精准医学”可能为临床诊疗带来了哪些改变？这种医疗模式临床教学实践带来了哪些启示？这些问题值得临床广大临床医务工作者关注。现将在介绍精准医学相关内容的基础上，进一步探讨在妇科临床教学实践中加强肿瘤精准诊疗知识介绍的必要性。

1 精准医学

1.1 精准医学的定义

精准医学(precision medicine)是基于患者基因差异而进行的个体化的预防和治疗。该医疗模式的医疗决策、实施等都是依据每一个患者的个体特征，在合理选择其本人的遗传、分子或细胞学信息的基础上进行疾病的诊断、治疗和预防[6]。

1.2 精准医学计划的宗旨和意义

精准医学的宗旨是更好的了解癌症；鼓励民众自愿参与；全面保护个人隐私；推动现代化管理；号召各方共同努力给每个人提供最好的机会维护健康[7]。

1.3 精准医学应用

精准医学已经应用于个体化用药、基因诊断、靶向药物、癌症免疫疗法、新疾病的发现以及分子生物学科学研究等多个方面[8-14]。

1.4 测序技术+大数据分析助力精准医学

人类基因组测序技术的飞速进步和大数据使用新工具的出现，使生物医学分析技术快速发展，在分子、细胞和个体水平上系统研究肿瘤生物学和病理学机制和经多重组学分析取得的成果，通过有效的转化将成为肿瘤早期诊断和有效治疗的新手段，进一步促进了精准医学的发展[15]。

1.5 精准医学计划的短期目标

精准医学计划，就是将基因组数据与临床数据有效结合起来，实现患者和医生迅速了解和利用这些数据的目标。整合基因组和临床数据进行实时诊断，为癌症患者提供了方便理解的基因诊断报告。

精准医学计划的短期目标是努力使精准医学在癌症领域得到全面应用和发展，包括了3个方面：①着重发展癌症基因组学；②支持创新靶向药物的临床实验、药物组合解决方案以及限制靶向药物耐药性的研究；③开发新的肿瘤细胞模型来预测应用药物组合的有效性，并确定药物的耐药机制。

1.6 国内政策助力，精准医疗相关政策逐步启动

2015年3月11日，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，精准医疗计划将在今明两年启动，并敲定在2030年前，中国精准医疗将投入600亿元，其中中央政府支付200亿元，企业和地方财政配套400亿元。

2 妇科肿瘤的精准医学

肿瘤学是精准医疗发展最快的领域，基于分子病理诊断并选择靶向药物，最大的诠释了精准医疗的概念[15-16]。

人类肿瘤细胞的遗传突变包括部分染色体缺失、遗传物质的重复和重排、各种类型的非整倍体、多倍体和基因突变或甲基化状态的改变。这些突变大多数发生在人的体细胞中，引起绝大多数的肿瘤，而那些源自父母的遗传突变所致的遗传性肿瘤综合征只占所有肿瘤的5%～10%。通过研究遗传性肿瘤综合征的分子改变可以阐明遗传性肿瘤的发生机制，不仅有益于肿瘤易感个体的诊断与治疗，还有助于揭示散发性肿瘤的发生原因。基因检测可以使遗传性肿瘤综合征家族中的成员明确其是否携带致癌的基因突变。遗传咨询能够帮助患者及其血亲决定是否可以从基因检测当中获益，并知晓基因突变带来的影响及风险，学会预估和处理所面临的复杂医疗问题。

2.1 妇科肿瘤的遗传咨询

2.1.1 肿瘤的遗传咨询

肿瘤遗传咨询是指应用不断增加的基因和基因组检测技术，鉴定患遗传性肿瘤风险的个体及其家庭的跨学科临床实践，或称为遗传性肿瘤的风险评估[17]。确定并解释一个特定个体或家庭患恶性肿瘤的遗传性风险因素是一个非常复杂的过程，还涉及心理、社会和伦理方面的问题。

2.1.2 女性常见遗传性肿瘤的遗传咨询

遗传性乳腺癌和卵巢癌是女性常见的遗传性肿瘤，占此类肿瘤的7%～10%。携带肿瘤易感基因BRCA1或BRCA2生殖细胞突变的女性，可能发生遗传性乳腺癌或卵巢癌综合征，一生中患乳腺癌的风险为85%，患卵巢癌的风险为46%。如果携带来源于生殖细胞的DNA错配修复基因MLH1、MSH2或MSH6突变，则可能发生林-奇综合征，一生中有40%～60%的机会患子宫内膜癌和结直肠癌，并有9%～12%的机会患卵巢癌[18-19]。

2.1.3 遗传性乳腺癌或卵巢癌的防治策略

通过基因检测后，一旦咨询对象被确定为BRCA基因突变携带者，咨询医生只有让他们知晓相关遗传性肿瘤的预防、早期检查和治疗方案，才能帮助本人和家庭从中获益。具体的防治一体化策略包括选择预防性手术 、预防性化疗 、与高危家庭成员沟通基因检测结果 、乳房摄影、核磁共振摄像、血清CA125检测 、经阴道超声检查、外科手术与乳房重建、化疗以及参加靶向特异性BRCA基因突变携带者的临床药物试验等。

2.2 妇科肿瘤的个体化治疗

在医疗实践中，妇科肿瘤患者的个体化治疗遵循手术、药物和放疗选择的最适合化。其中，精准的妇科肿瘤个体化手术治疗应当考虑肿瘤病灶清除、盆腹腔脏器保护和损伤控制3个关键要素的平衡，达到手术治疗的安全、高效和微创的目标，实现让患者受益最大化的目的。随着手术、放疗、内科治疗这3种主要治疗手段碰上异质性这个瓶颈，个体化治疗或者说个体化医学模式就成为最佳选择。

2.2.1 肿瘤的个体化治疗

肿瘤的个体化治疗在综合考虑患者各项特征的基础上，通过靶向检测对患者个体肿瘤基因密码进行解读，并针对患者自身特征制定最佳治疗方案，为传统治疗实现突破[20-22]。

基因测序是肿瘤个体化治疗的前提，通过肿瘤易感基因检测，确认导致患者患病的基因或者受检者是否携带有肿瘤易感基因，寻找患者适用的肿瘤靶向治疗药物；同时在分子靶向药使用之前检测病人是否携带药物靶点，实现肿瘤的个体化治疗，以提高用药效率和治疗效果，降低医疗费用。

肿瘤个体化治疗的优点使更多患者在第一时间接受有效治疗；避免患者通过以身试药的方式选择有效方案，显著降低严重药物毒副作用发生率；增加患者的治疗信心和配合度；提升患者的生存期和生活质量；有效降低了治疗花费。

2.2.2 妇科肿瘤的个体化治疗

研究报道在妇科恶性肿瘤如卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌等很多实体瘤中都发现表皮生长因子受体通路有一系列继发性遗传学改变，并已作为肿瘤个体化治疗的靶点。

用于妇科肿瘤的表皮生长因子受体靶向药物有吉非替尼、厄罗替尼、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和马妥珠单抗等。虽然有一些临床使用有效的报道，但其独立使用的可行性还需要更多的临床资料支持，对妇科肿瘤治疗的有效性尚需要进一步验证。

2.2.3 应用个体化治疗的策略

对于妇科恶性肿瘤，要求靶向个体化治疗不仅能够抑制恶性肿瘤的生长，降低这些恶性肿瘤的病死率，而且可以减少与肿瘤治疗相关疾病的发病率。只有深入理解妇科恶性肿瘤整体病理性改变的分子基础，研制新的靶向治疗药物并经过大样本的临床试验，才能达到通过靶向治疗提高妇科恶性肿瘤患者治疗效果的目标。

目前，结合妇科恶性肿瘤的分子表达谱的研究结果和已有靶向药物的临床应用和临床试验报告，选用靶向药物治疗时需要考虑以下几点：①确定药物靶点及通路：最有效的靶点应是引发肿瘤的"驱动突变"，最有希望的靶向药物是能发挥抗肿瘤血管形成、纠正同源重组缺陷、针对Ras/Raf/MEK和PI3K/AKT/mTOR通路的靶点药物；②明确患者对药物反应的预测或预后指标，即选择合适用药的患者，使患者获益最大化；③事先了解新药产生耐药的机制，并设法避免；④结合临床前资料，确定单用靶向药物或联合用药的治疗方案；⑤选择靶向药物的使用剂量和治疗时间；⑥注意药物的毒副作用，如使用贝伐单抗后出现的血压升高、皮肤黏膜出血增加及血栓形成等。

3 妇科临床教学中加强肿瘤精准诊疗知识必要性

3.1 现有《妇产科学》妇科肿瘤教学内容

现有本科生《妇产科学》妇科肿瘤教学内容主要学习妇科生殖道肿瘤如子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等病因学、临床表现、临床分期、诊断及其治疗。其中肿瘤的诊断是根据病史、症状、辅助检查和组织病理学进行确诊；肿瘤的治疗是以手术治疗、放化疗及其他辅助治疗介绍为主。在整个妇科肿瘤学的理论与实践教学中尚未涉及精准诊疗的知识。

3.2 加强肿瘤精准诊疗知识介绍的必要性

临床医学专业本科教育在培养医师方面发挥着十分重要的作用。近年来，各医学院校五年制临床专业招生规模逐步扩大，培养数量稳步增长，已经成为培养临床医师的有效渠道。《妇产科学》是临床医学生最重要的专业课程之一，其专业性和实践性都较强。因此，我们有必要在教学过程中将最新的妇产科诊疗动向介绍给医学生。

妇科恶性肿瘤以宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌多见，严重威胁广大患者的身心健康和生命安全。尽管可以采取以手术、化疗和放疗为主的综合治疗手段，晚期患者仍有很高的死亡率。随着对这些妇科恶性肿瘤分子遗传学和表遗传学改变的深入研究，结合对大样本肿瘤基因组、转录组、表观遗传学组测序和代谢组检测的发现，针对肿瘤患者特异性分子改变的诊断和治疗措施已广泛应用于临床实践之中，对这些患者的早期诊断和有效治疗发挥了积极的作用。但有关妇科恶性肿瘤个体化诊疗的知识在目前使用的妇产科教材中介绍不多，对本科学生的临床实践教学和年轻医师的培养带来一定的影响。因此，为迎接精准医学带来的挑战，解决妇科肿瘤教学和临床实践中存在的问题，有必要提出在妇科肿瘤的教学环节中加强肿瘤个体化诊疗知识介绍的建议，为广大妇女提供更为精确的个体化肿瘤预防和诊断方法，为妇科肿瘤患者提供更为有效的个体化治疗方案。

综上所述，精准医学以基因测序技术快速发展、生物医学分析的日渐成熟和生物大数据云计算技术日新月异为前提，将会从现在“试错模式”转向“精准诊断”的模式，从“对症医疗”的模式逐步转化为“对个体医疗”的模式。针对每个患者不同的基因改变特征制定个体化的医疗方案，已成为现代临床医学创新发展的方向。在医学本科生《妇产科学》妇科肿瘤的教学实践中，应该加强关于妇科肿瘤精准诊疗知识的介绍，使医学本科生尽早学习最新的医学诊疗方式，成为适应现代医学发展的优秀医学人才。

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[专业责任编辑：杨文方]

Necessity of strengthening introduction of precision medicine for gynecologic oncology in clinical practice teaching

ZHANG Li-rui, LI Qi-ling, LI Xu

(DepartmentofGynecologyandObstetrics,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

With the development of human genome sequencing and medical big data analysis technology, systematic researches on tumor biology and pathology mechanism are making progress at the level of molecules, cells and individuals, which are becoming a kind of new means of early diagnosis and effective treatment of tumors by effective transformatioin. Therefore, precision medicine for tumors will be an important part of clinical practice. Based on precision medicine, cancer genome sequencing, related omics analysis and genetic counseling, the article introduced the necessity of strengthening related knowledge of precision medicine on gynecological tumors in clinical teaching practice, and proposed to add introduction of precision medicine on gynecological tumors into textbook and clinical teaching practice.

teaching content; gynecologic oncology; precision medicine; genetic counseling

2015-07-19

张丽瑞(1975-)，女，主治医师，博士，主要从事妇科肿瘤的遗传学研究。

李 旭，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.090

G642.3;R737.3

A

1673-5293(2015)04-0905-04