妊娠合并糖尿病对子代心血管影响的研究进展

戴晓蓓，范建霞

(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海 200030)

妊娠合并糖尿病对子代心血管影响的研究进展

戴晓蓓，范建霞

(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海 200030)

妊娠合并糖尿病对胎儿心脏结构、功能均可产生不良影响。这些影响或出生后可逐渐恢复正常，或持续存在至儿童期甚至成年期。妊娠期糖尿病(GDM)会造成胎儿心脏功能损害，若血糖控制良好将延缓这一损伤，但不能降低损伤程度。孕前糖尿病母亲血糖控制不良将使先天性心脏病(CHD)的发生风险大幅增加。通过对影响机制的研究或可预防子代心脏损伤的发生。超声心动图是目前评估胎儿心脏结构及功能的最佳方法，由于胎儿及新生儿心脏结构及功能有其特殊性，新的评价指标有待被提出。该文就近年来国内外有关妊娠合并糖尿病对子代心血管系统影响的最新研究进展进行综述。

糖尿病；妊娠；子代；心脏；超声心动图

近年因肥胖原因，妊娠合并糖尿患者有上升趋势。糖尿病孕妇中90%以上为妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，其发生率世界各国报道为1%～14%[1]。孕期高血糖对母儿均有不良影响，有资料显示母亲糖尿病可能增加子代心血管和代谢疾病的发病率[2]。现就近年来国内外有关于妊娠合并糖尿病对子代心血管系统影响的最新研究进展进行综述。

1 妊娠合并糖尿病对子代心血管系统的影响

1.1 妊娠合并糖尿病对子代胎儿期心血管系统的影响

伊朗一项关于胎儿心脏畸形发病率的研究招募了170名糖尿病孕妇(68例孕前糖尿病和102例GDM)和85名健康孕妇进行胎儿超声心动图检查，平均胎龄为24.7±5.4周(糖尿病组)和20.27±3.9周(对照组)；其中有15例(8.8%)糖尿病母亲检测出胎儿心脏畸形，而对照组中仅有1例(OR=8.13，95%CI：1.1～62.61，P=0.02)；在检出的胎儿心脏畸形病例中，肥厚型心肌病最为常见(40%)；同时研究还发现，孕前糖尿病组相比于GDM组心脏畸形发生率更高(7.4% vs 1%，P=0.04)[3]。

Balli等[4]最新研究显示，对妊娠24周、28周、32周及36周的67例GDM孕妇的子代(fetuses of gestational diabetic mothers，FGDMs)及122例健康孕妇的子代分别行超声心动图检查。通过M型超声、脉冲多普勒及组织多普勒评估胎儿心脏功能。结果显示，所有病例中未发现病理性心室间隔肥厚，但FGDM组的室间隔厚度较对照组显著增加，且在妊娠晚期更为突出(P<0.001)。在FGDM组主动脉和肺动脉血流峰值升高(P<0.001)，二尖瓣及三尖瓣E波、A波速度明显加快，二尖瓣E/A及三尖瓣E/A随着孕周增加逐渐减小，右心室游离壁及左室后壁的E峰、A峰在FGDM组均增加，左室心肌活动指数在GDM组增高。总之，GDM可能造成胎儿心室舒张功能损害，引起亚临床心室舒张功能不全，但不会导致胎儿病理性心肌肥厚。

1.2 妊娠合并糖尿病对子代远期心血管系统的影响

Rijpert等[5]调查了30名1型糖尿病孕妇子代7～8岁时的心脏结构和心脏功能情况，结果显示，糖尿病孕妇的子代(offspring of diabetic mothers，ODMs)与正常儿童相比，其心脏大小、收缩功能及舒张功能等相关超声指标无明显差异，与妊娠期血糖控制情况及巨大儿发生无明显相关性。由此可见，孕前糖尿病导致的胎儿心肌肥厚性改变是可逆的。然而，该结论仍需要更多大样本的随访资料证实。对GDM孕妇子代的相关情况并无更多的报道。

最近一项Meta分析比较了ODMs与正常孕妇子代在学龄期的血压情况[6]，结果显示，ODMs的收缩压更高，舒张压在两组中没有明显差异。另外，ODMs中男性子代的收缩压及舒张压均高于对照组，而女性子代与对照组相比无明显差异。该结果的产生机制仍有待进一步研究。

1.3 妊娠合并糖尿病血糖控制情况与子代心血管系统的关系

近期有学者就GDM孕妇孕期血糖控制程度与胎儿心脏功能的关系进行了研究[7]，结果指出，GDM孕妇胎儿心脏心室壁厚度较正常孕妇增加，血糖控制欠佳的孕妇(DM1组)与血糖控制良好的孕妇(DM2组)相比，胎儿心室壁厚度无明显差异。两组中主动脉流速的增加均早于肺动脉，DM1组较DM2组发生更早。Tei指数在DM2组28周后开始增加，在DM1组则开始于34周后。在34周以后，两组的各项超声心动图参数无明显差异。该研究表明GDM会造成胎儿心脏功能损害，血糖控制良好将延缓这些损伤，但不能降低损伤程度。Garcia-Flores等[8]研究结果显示，与正常孕妇相比，即使血糖控制良好的糖尿病孕妇，胎儿室间隔的厚度也会增加。Aman等[9]的研究也得到了相似的结论，在出生48小时内，测量新生儿的皮下脂肪厚度及心室间隔厚度，结果显示1型糖尿病及GDM孕妇的新生儿较正常对照组体脂肪含量增加了40%，心室壁厚度增加了20%，这些数值的变化与孕期糖化血红蛋白值无相关性。

的正解。根据抛物方程的比较原理可得,0≤u≤U。由文献[17]命题2.1可知,当a<λ1时,故即对任意的ε> 0,存在T1>0,当t>T1时,u(x,t)λ1时,故即对任意的ε

Starikov等[10]就孕前糖尿病的孕妇在早孕期血糖控制情况与胎儿先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)的发生率相关性做了回顾性分析，结果显示，在血糖控制较差(糖化血红蛋白≥8.5%)的孕妇中，CHD发生率更高(8.3% vs 3.9%，P=0.03)。孕前糖尿病是CHD的独立危险因素，而血糖控制不良将使CHD的发生风险大幅增加。

2 妊娠合并糖尿病对子代心血管系统产生影响的可能机制

众多国内外研究已证实，ODM将有更高风险罹患肥厚性心肌病。然而，不论孕妇糖尿病本身的严重程度和疾病治疗与否，通过超声心动图可以看出在出生后1个月内，新生儿的心肌肥厚常常发生自愈。Reinking等[11]发现，ODM在出生后心肌肥厚的逆转与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)通道激活有关。MAPK通道涉及心肌细胞的生长、增殖和凋亡，是暴露于高血糖环境中子代出生后心室重构的共同通路，其上游及下游的分子信号调节出生后肥厚心肌重塑的程序在很大程度上仍然是未知的。心脏是具有自我修复能力的器官，心肌细胞的再生是原始细胞(cardiac progenitor cells，CPCs)变异和激活的结果。CPCs的增殖与自我更新依赖于端粒的长度和活性，端粒的缩短将导致心脏的老化和疾患。新生儿端粒的长度有很高的变异性，以此推测在宫内有决定端粒长度的因素存在。Cross等[12]的研究显示，糖尿病孕妇的胎儿与正常孕妇的胎儿脐血中端粒长度无明显差异，端粒酶的活性则更高。端粒酶活性的增加导致MAPK通道活性的增加，由此造成凋亡抑制基因的高表达。随后，Mormile等[13]发现，胎儿心肌细胞凋亡抑制基因的调控依赖于Hox基因和表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)基因多态性的改变，凋亡抑制基因和端粒酶可能通过MAPK信号通道受到EGF的直接调控。由此提出假设，能够使GDM孕妇的胎儿心肌细胞规避不可逆凋亡的机制可能与Hox基因、EGF基因、凋亡抑制基因和最终通过MAPK通道的端粒酶等分子的共同作用有关[14]。关于MAPK信号通道与端粒及端粒酶系统相互作用的分子基础研究进展可能重新定义心肌的发育及心血管组织再生和修复的机制。

近年国外有学者对糖尿病孕妇胎盘血管功能障碍与胎儿心血管疾病发生率的关系进行的研究指出，妊娠合并糖尿病形成了高血糖及高胰岛素的宫内环境，造成胎盘血管构造改变、血管内皮生长因子(vascular endothelial-like growth factor，VEGF)及胰岛素受体结构改变[15]。VEGF的增加造成血管再生活跃，胰岛素受体结构改变导致胎盘内皮细胞有丝分裂、信号传导及转录等相关基因的上调。胎儿内皮细胞的表观遗传改变与子代远期的血管改变有关，这些改变并不是病理性的，因此对妊娠结局及新生儿结局无影响。然而，妊娠期造成的血管表观遗传的变化在后续的生长中持续存在，这些生理性的变化虽然轻微，但在成年期心血管负担增加的情况下将造成明显的病理反应。

Kurtz等[16]最近在动物实验中发现了氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)的激活可以调节胎儿生长发育过程中的代谢及抗炎通路。实验观察到，在糖尿病母亲男性子代中PPARs的数量明显减少。通过给予大鼠胎儿注射PARα配位体白三烯B4或在母亲的饮食中补充6%橄榄油或6%红花油可以激活PPARs，PPARs的高表达使子代心脏脂质过氧化及NO产生减少，同时降低甘油三酯、胆固醇及磷脂的沉积。该项实验为今后预防母体糖尿病对子代心脏结构和功能的损害提供了新的研究方向。

3 判断胎儿心脏功能的指标及评价方法

改良心肌活动指数(modified myocardial performance index，Mod-MPI)：MPI在1996年由Tei首次提出，因此也称Tei指数，其计算方法为等容收缩时间和等容舒张时间之和与心室射血时间的比值。因其不受心率、心室几何形态、心室收缩压和舒张压的影响，故用于评价心室整体功能。心脏功能下降，Tei指数增加。2005年Hernandez-Andrade等提出了Mod-MPI的概念，以二尖瓣及主动脉瓣的开关时间为参照点，减少了时间测量偏移，增加了该指标的可重复性。2007年Hernandez-Andrade再次提出了不同胎龄的MPI参考值曲线，使这一指标更趋完善。有研究表明，妊娠合并糖尿病的胎儿Mod-MPI与正常胎儿相比明显升高，DM与GDM间无明显差异[17]。在使用胰岛素治疗、合并羊水过多、巨大儿或大于胎龄儿的情况下，Mod-MPI升高更明显。糖尿病对子代心脏功能的影响绝大多数在胎儿期及新生儿期是无症状的，Mod-MPI为早期了解胎儿心脏功能、尽早临床干预提供了有价值的信息。

组织多普勒成像(tissue Doppler imaging，TDI)技术：TDI是一种新的无创性室壁运动分析技术，可以直接观察二、三尖瓣环的运动，通过测量心肌的运动速度来反应心肌功能。国外有学者比较了TDI与频谱多普勒对胎儿右心室MPI评估的研究，用两种方法测定糖尿病母亲胎儿与正常胎儿的右心室MPI的数值，TDI测得的MPI在两组间有微小差异，而频谱多普勒测得值在两组间无明显差异。结果表明，TDI敏感性和准确性更高，测量偏移更小[18]。可见，TDI能更好地反应糖尿病母亲胎儿心脏微小的功能异常。

国外有专家提出，应建立一个胎儿心脏舒张期功能受损严重程度分级[19]。胎儿的循环系统有其独特的特征，仅凭房室流出量评估心脏舒张功能是不足的。其提出胎儿舒张功能不全的评价指标不仅能够对母亲患有糖尿病的胎儿及新生儿危险程度进行分级，且在其他左心室舒张功能受损的临床情况如宫内生长受限时，也能测定这些指标以评价胎儿及新生儿的情况。

综上所述，妊娠合并糖尿病对胎儿心脏结构、功能均能产生不良影响，其相关机制仍有待进一步的研究。加强对妊娠合并糖尿病孕妇的诊治和管理，可能减少不良妊娠结局的发生。

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[专业责任编辑：李春芳]

Research progress in impact of gestational diabetes mellitus on offspring cardiovascular system

DAI Xiao-bei, FAN Jian-xia

(InternationalPeaceMaternity&ChildHealthHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China)

Gestational diabetes mellitus(GDM)has negative impact on fetal cardiac structure and function. These effects can gradually return to normal after birth or continue till childhood even adulthood. Damage of fetal heart function can be delayed by good controlling glucose, but the degree of the damage cannot be reduced. Poor-controlled glucose in pregnant diabetes will lead to great increasing risk of congenital heart disease (CHD). Based on the research of influencing mechanism, the occurrence of heart damage on the offspring can be prevented in the future. Up to now, echocardiography is the best way to assess fetal cardiac structure and function. As fetal and neonatal cardiac structure and function have their particularity, new evaluation indexes need to be put forward. The article reviewed the research progress in impact of GDM on cardiovascular system of offspring both at home and abroad in recent years.

gestational diabetes mellitus (GDM)；pregnancy；offspring；heart；echocardiography

2014-11-20

戴晓蓓(1989-)，女，住院医师，在读硕士研究生，主要从事产科内分泌的研究。

范建霞，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.088

R714.256

A

1673-5293(2015)04-0899-03