Tourette综合征患儿的免疫学特征研究

邵晓慧，衣明纪

(青岛大学附属医院儿童保健科，山东 青岛 266003)

【儿童健康研究】

Tourette综合征患儿的免疫学特征研究

邵晓慧，衣明纪

(青岛大学附属医院儿童保健科，山东 青岛 266003)

Tourette综合征(TS)是一种于儿童期起病的神经精神性疾病，遗传、环境、免疫和激素因素相互作用共同构成了该病的易感性。多项研究显示TS儿童在发病前有较高的A组溶血性链球菌感染率，TS患者暴露于免疫活化的环境因素中，免疫因素在TS及其相关疾病的发病机制中发挥了重要作用。虽然TS的确切免疫学机制尚不明确，但很多学者认为TS免疫反应的活性增强是通过外周免疫细胞基因表达谱的改变、淋巴细胞亚群相对频率的改变、免疫效应分子合成的改变以及抗神经元抗体合成的增加引起的。该文从触发免疫应答的环境因素、淋巴细胞亚群、效应分子、自身抗体和免疫相关基因五个方面来综述TS患儿存在的免疫学特征。

Tourette综合征；免疫；自身抗体；细胞因子

Tourette综合征，又称发生与多种运动联合抽动障碍或抽动-秽语综合征(delaTourette’s综合征，简称TS)，是一种儿童期起病的神经精神性疾病，主要表现为多发性运动抽动合并至少一种发声抽动，常伴发多种行为障碍，特别是注意缺陷多动障碍(ADHD)、强迫症(OCD)、攻击和抑郁症状及睡眠障碍等[1]。TS及其伴发病都严重干扰了病人的生活和学习。然而，随着社会发展和人们生活方式的改变，TS的患病率呈现上升趋势[2]，最近流行病学研究显示TS儿童患病率0.77%，其中男孩1.06%，女孩0.025%，成人0.05%[3]。由于TS病因及发病机制不明，目前治疗方面仍以对症治疗为主。然而TS患者病情易反复，治疗效果不理想。因此寻找该病可能的病因及病理变化相关因素对改善目前的治疗现状尤为重要。TS患者免疫反应活性增强，免疫因素在TS及其共病的发生发展中发挥了重要作用。

1 触发免疫应答的环境因素

1.1 A组溶血性链球菌感染

早在1989年，有报道美国中部的罗德岛在爆发了一场A组β溶血性链球菌(GABHS)感染后抽动病例突然增多，最初引起了人们对TS与炎症免疫关联的关注。随后有很多相关研究结果支持链球菌感染是TS易感环境因素的观点，其中Mell等(2005年)调查了144例新发OCD、TS患者和609名对照组，发现病例组患者在神经精神症状出现前3个月感染链球菌的几率高于对照组2.5倍，特别是TS组在抽动症状出现前12月内感染GABHS的几率是对照组的13倍。近期有研究显示TS患者中感染链球菌的几率及血清中抗链球菌溶血素(ASO)均较对照组明显增高，并且连续3个月随访显示57%TS患者血清中ASO持续升高[4]。这些研究结果提示至少部分TS患者体内存在高抗链球菌抗体滴度，链球菌感染可能与抽动症状有关。

1.2 其他病原体感染

Müller等(2004年)研究发现TS患者血清支原体抗体滴度明显升高，其中IgA抗体阳性的几率是对照组的7倍。最近有个案报道大环内酯类可治愈肺炎支原体引起的抽动障碍[5]，个案中的女孩在患肺炎2个月后开始出现频繁挤眼、上臂压胸部、嗓子发声，视频脑电图、血常规无异常，血清肺炎支原体抗体阳性，跟踪监测血清支原体IgG、IgA、IgM抗体浓度，同时给予克拉霉素治疗3个月症状基本消失，停药后随即出现反复，换用阿奇霉素治疗1.5个月，抽动症状逐渐消失，随访9个月未再出现反复，且支原体抗体血清学监测显示IgM直线下降，IgG呈先下降、轻微上升后再下降的趋势。另外，其他病原体感染可能也与TS有关，如沙眼衣原体、弓形虫和HIV[6-7]，但这些发现仍需更多的研究来证实并阐述其中的机制。

1.3 社会心理压力

关于TS和新发OCD的研究一致表明这些疾患易受社会心理压力的影响。Lin等(2007年)对45例伴或不伴OCD的TS患儿和41例健康儿童的社会心理压力进行了为期2年的观察，结果证明社会心理压力对抽动、强迫和抑郁症状是一个强力的预报器。

有报道患压力有关的疾病(如抑郁，创伤后应激障碍)会降低机体对糖皮质激素的反应性，免疫激活/炎症反应作为受损的反馈调节，可能促进了胰岛素敏感度、获得性免疫等的改变[8]，因此心理压力参与TS发病的机制可能与压力促进异常的免疫活性有关。

2 淋巴细胞亚群

T、B淋巴细胞是适应性免疫系统主要的效应细胞，参与细胞介导和抗体介导的免疫反应，免疫耐受能够抑制潜在的自身反应性T、B淋巴细胞的活性，从而限制自身免疫反应，免疫耐受的机制涉及到调节性T细胞，多数自身免疫疾病状态下调节性T细胞数量减少，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化[9]。

Kawikowa等(2007年)采用流式细胞仪技术，发现伴或不伴OCD的TS外周血液中调节T细胞较低，并且病情比较重的患者及在病情加重期调节T的减少更明显。这可能是由于TS/OCD的遗传易感性导致调节T的减少，或是延长了反应时间导致调节T细胞代偿性耗竭。Ferrari等(2008年)发现TS外周血细胞中多巴胺受体D5的表达增加，由于D5的活化可降低调节T细胞的免疫抑制能力，故TS患者调节T细胞的功能是受抑制的。总的来说，TS患者调节T细胞是数量减少或功能降低的，提示了抽动症状加重与过度自身免疫反应倾向有关。Moller等(2008年)发现20例TS患者CD69+B淋巴细胞和CD95+T淋巴细胞数量显著升高，分别表明了B细胞和T淋巴细胞活化的增强，为TS外周免疫活性增强提供了进一步依据。

3 效应分子

效应分子是由免疫细胞表达和释放的一系列肽类物质，对细胞介导和抗体介导的炎症反应至关重要，包括细胞因子、趋化因子和粘附分子。这些效应分子在循环中的水平可能反应了免疫炎症反应活化的真实状态。

多数研究显示TS存在异常水平的效应分子。Leckman等(2005年)测量了46例TS患者和31例对照组血浆中一些细胞因子的水平，结果发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素(IL)-12在基线水平增高，并且在症状加重期间这两种细胞因子增加了50～60%，其他的细胞因子也普遍升高。近来一项研究中TS组血浆IL-1β、IL-6、IL-17和可溶性gp130浓度较对照组显著增高(P<0.001)[10]。Morer等[11]提供了更为直接的证据，该研究中4个TS患者和4个对照组基底节区脑组织切片被分离出来，然后应用实时逆转录聚合酶链反应方法来定量分析所选择细胞因子编码基因的表达，结果TS组单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、IL-2和受体型酪氨酸蛋白磷酸酶样N(PTPR-N)显着增加(分别是6.5倍，2.3倍和16.1倍的增加)，表明在基底节部位可能发生了炎症反应。最近有一项研究证明TS患者尾状核存在神经炎症[12]。由于小神经胶质细胞是神经系统的巨噬细胞，活化的小神经胶质细胞可反映神经系统的炎症程度，直接检测小神经胶质细胞有困难，但其活化后释放一种重要的炎症因子，即转运蛋白受体(TSPO)。作者应用正电子断层扫描绑定在TSPO的放射示踪剂来评估活化的小神经胶质细胞数量，结果发现TS患者的双侧尾状核部位示踪剂明显升高，表明TS的尾状核存在炎症反应。

虽然细胞因子的变化引发TS的证据仍不明确，但这些发现表明TS病人的症状，如抽动、强迫和抑郁/焦虑症状，可能直接或间接地与细胞因子有关。其机制可能是促炎细胞因子(包括TNF-α、IL-1β和IL-6)激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)，使激素和神经递质释放增加，包括去甲肾上腺素、多巴胺、色氨酸和5-羟色胺，引发抽动等症状。

4 自身抗体

自身抗体假说认为TS病人感染GABHS后诱导了自身抗体的产生，自身抗体透过血脑屏障与神经元抗原发生交叉反应，改变了神经元的兴奋性并影响神经递质的释放，从而引发典型的TS症状[9]。Kansy等(2006年)研究发现TS患者血清中存在自身抗体，一个独立的调查组发现链球菌诱导的抽动加重期间丙酮酸激酶抗体水平升高，最近研究也发现TS病人血清中存在自身抗体，包括抗脑抗体、抗核抗体和抗链球菌溶血素[10]。动物模型已证实了TS大鼠脑部存在自身抗体，Hoffman等(2004年)应用GABHS匀浆免疫雌性SJL/J小鼠，2个月后小鼠协调运动减少，3个月后断头取脑组织发现被免疫小鼠的小脑深部核IgG沉积增加。而去除特异抗链球菌抗体或抗脑抗体能否改善病人的症状，目前尚没有相应的实验。另外，免疫调节治疗已被证明对由GABHS感染触发或加剧的TS和OCD病例有效。Perlmutter等(1999年)将29名OCD和TS患儿随机分为血浆置换组、静脉注射丙种球蛋白(IVIG)组及安慰剂组，治疗1个月后，血浆置换组和IVIG组的强迫症状、抽动症状明显减轻，1年后疗效仍得以维持。近年也有研究发现IVIG对改善熊猫病(PANDAS)病人症状有效[13]。

总之，已有很多证据证明TS病人机体中的自身抗体可能具有致病性，但在达成普遍共识之前，自身抗体假说仍需更多的实验去验证。

5 免疫相关基因

TS具有遗传异质性，但可能发挥重要作用的基因或位点还未明确。Tang等(2005年)的初步报告显示TS患者中过度表达的基因能控制NK细胞和/或CD8+T细胞。另一项研究表明TS患者的年龄相关基因表达模式与健康儿童不同，该基因表达模式着重NK和CD8+淋巴细胞活性、干扰素反应病毒的处理[8]。这些结果表明TS存在过度活化的免疫炎症反应。

近年来，单核苷酸多态性(SNP)作为人类可遗传变异中最常见的一种，已成为一种新的遗传标记，广泛应用于基因定位、克隆和遗传多样性的研究。关于TS与免疫基因SNP的研究发现白细胞介素-1受体拮抗剂基因(IL1RN)可能是TS的易感基因，而位于IL1B外显子5和启动子区的基因没有发现与TS相关[14]；IL8-251A/T，IL12B-1188A/C，TNF-α-238A/G和IL10-592A/C与TS的研究也没有发现这些SNP与TS有关联[15-16]。总的来说，虽然近年有不少TS免疫相关基因的研究，但与TS有关联的免疫基因仍未明确，由于不能排除方法学差异、样本量小和种族差异等混杂因素的影响，因此仍需要更多的相关研究。

综上所述，TS发生发展与免疫因素密切相关，虽然目前具体机制尚不明确，但随着实验技术和研究方法的改进及相关研究的增多，TS的免疫机制及发病机理研究将更加深入，无疑对提高TS的临床诊断、治疗及预后预测水平带来帮助。

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[专业责任编辑：何守森]

Immunological characteristics of children with Tourette syndrome

SHAO Xiao-hui，YI Ming-ji

(Children’sHealthSection,AffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,ShandongQingdao266003,China)

Tourette syndrome (TS) is a kind of nerve mental illness in childhood onset, and the interact of heredity, environment, immunization and hormonal causes the susceptibility to the disease. A number of studies have shown that before the onset TS children have higher group A hemolytic streptococcus infection rate. TS patients are exposed to the immune activation environmental factors, and the immune factors play an important role in the pathogenesis of TS and related diseases.Although the exact immunological mechanism of TS is not clear, many scholars believe that activity of immune reaction in TS is enhanced by changes in gene expression patterns of peripheral immune cells, relative frequency change of lymphocyte subset, change of immune effector molecules synthesis and increase of anti-neuronal antibody synthesis. Immunological characteristics of children with TS was summarized in the article from the aspects of environmental factors of triggering immune response, lymphocyte subsets, effector molecules, autoantibodies and immune-related genes.

Tourette syndrome (TS); immunology; autoantibodies; cytokines

2015-03-31

国家自然科学基金资助项目(81371499)

邵晓慧(1989-)，女，在读硕士研究生，主要从事儿童发育行为的研究。

衣明纪，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.085

R749.94

A

1673-5293(2015)04-0891-02