核受体PPARδ的活化通过抑制炎症对阿尔茨海默病转基因小鼠模型具有神经保护作用



核受体PPARδ的活化通过抑制炎症对阿尔茨海默病转基因小鼠模型具有神经保护作用

阿尔茨海默病(AD)是一种多因素疾病，与可溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)积聚并后续沉积于斑块相关。其中一个引起神经元死亡的主要因素就是斑块周围的小胶质细胞慢性失控的炎症激活并分泌神经毒性分子。小胶质细胞活化成吞噬表型有利于构建AD模型。过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)是具有强大抗炎症激活作用的转录因子，PPARδ活化可以减少5XFAD小鼠脑中Aβ水平。Malm等的研究阐明了小胶质细胞活化参与5XFAD小鼠AD模型中PPARδ介导的Aβ水平降低及后续神经元存活的情况。他们对5XFAD小鼠模型给予PPARδ激动剂GW0742口服治疗2周，并通过免疫组化和定量PCR来评估小鼠脑中Aβ水平、神经胶质细胞激活和神经元存活的情况;体外实验分析GW0742防止神经元直接死亡及炎症诱导的神经元死亡的作用。他们首次发现5XFAD小鼠短时间接受GW0742能有效地降低脑实质中Aβ的水平，但不影响神经细胞内Aβ的水平，且伴随着小胶质细胞活化的减少和促炎介质的降低。相反，在Aβ沉积物周围的小胶质细胞的免疫活性却提高了。在5XFAD小鼠海马下脚的体外培养中，GW0742治疗可以引起促炎介质的减少而减轻神经元的损失。此外，尽管GW0742不能保护原代神经元对抗谷氨酸诱导的细胞死亡，但它在小胶质细胞与神经元共培养体系中可以阻止炎症诱导的神经元死亡。上述结果表明GW0742治疗对5XFAD小鼠具有突出的抗炎作用，PPARδ激动剂可能在治疗AD中有效。

J Neuroinflammation，2015，12:7(黄翠芹)