ELMO蛋白家族与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展*



ELMO蛋白家族与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展*

郭称明1，彭会云2，罗文1，余琼芳1△，高典2△

(南昌大学1第二附属医院消化内科，2基础医学院病原生物学与免疫学系，江西 南昌 330006)

肿瘤是指在各种致瘤因子的作用下，机体局部组织细胞非典型性增生所形成的隆起物，可分为良性肿瘤和恶性肿瘤。二者的主要区别就在于恶性肿瘤在机体中呈侵袭转移性生长，而良性肿瘤一般不转移，呈局部膨胀性生长。恶性肿瘤是世界上公认重大而又非常棘手的疾病，有研究显示我国肿瘤发病率逐年升高，2012年我国癌症发病率和死亡率分别是174.0/10万和122.2/10万，癌症已经成为中国人死亡的主要原因[1]。而肿瘤细胞远处转移并侵袭周围组织是恶性肿瘤致人体死亡的重要病理因素[2-4]。目前发现仅针对转移性恶性肿瘤的原发病灶治疗远远不够，约30%-40%的病人治疗后仍然会发生肝、肺转移[4]。因此，积极探究恶性肿瘤转移的机制，再针对其转移靶点的治疗是降低恶性肿瘤复发率和死亡率的重要手段。随着对恶性肿瘤研究的不断深入，一些恶性肿瘤细胞转移的机制逐渐被明确。其中，新近研究的吞噬和细胞运动蛋白(engulfment and cell mobility proteins，ELMO)被认为与多种恶性肿瘤细胞的侵袭转移关系密切。

1ELMO蛋白家族的起源和概述

ELMO是一类蛋白家族的总称，最早发现于秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans,C.elegans)的研究中，与C.elegans的CED-12是同源蛋白。CED-12在C．elegans和哺乳动物细胞吞噬和细胞迁移过程中发挥着重要作用[5]。ELMO蛋白家族在哺乳动物细胞中包括ELMO1、ELMO2和ELMO3 3种不同的转录剪接体，而在阿米巴原虫中则包括ELMOA、ELMOB、ELMOC、ELMOD、ELMOE和ELMOF 6个成员，所有的这6个成员都包含有ELMO的中央区域结构域(centrally located ELMO-domain)，且ELMOA的C末端大约有一段70个氨基酸残基的区域与人的3种ELMO蛋白(ELMO1、ELMO2和ELMO3)同源，表明ELMO蛋白家族在进化上高度保守[6]。ELMO蛋白家族与人Crk 下游结合分子Dock180蛋白家族相互结合成ELMO/Dock180复合物，共同促进依赖Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物(Ras-related C3 botulinum toxin substrate，Rac)的肌动蛋白在细胞吞噬作用和细胞趋化作用中结构重组，从而促进细胞的运动和迁移[7-9]。有研究表明，Dock180并不能单独激活Rac，而必须与ELMO1结合成Dock180/ELMO1复合物才能激活下游的Rac[10]。目前发现ELMO家族与众多疾病的发生和发展密切相关，例如ELMO1作为激活环氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)的调节器，对肾小球损伤的发生和发展起着重要的作用[11]；ELMO1表达缺失的小鼠，睾丸生精上皮中的生殖细胞凋亡率增加，生精能力显著降低[12]；如果抑制ELMO1的表达则导致多种细菌感染能力下降[13-15]；ELMO1的表达量增加可促进恶性神经胶质瘤、卵巢癌和肺泡性横纹肌肉瘤的侵袭和转移；ELMO1和ELMO2的表达量增加可促进乳腺癌和肝细胞癌的侵袭和转移；ELMO1和胞质分裂作用因子蛋白2(dedicator of cytokinesis 2，Dock2)基因突变可增加食管腺癌细胞的侵袭和转移能力，伴有远处转移的非小细胞性肺癌的原发病灶中的ELMO3表达量显著增高。ELMO3是尾型同源盒转录因子(caudal type homeobox transcription factor 2，CDX2)的靶基因之一，可能是肠癌细胞转移的潜在调节靶点，ELMO1与神经母细胞瘤扩增基因(neuroblastoma amplified gene，NAG)组成了一个新的嵌合转录体NAG-ELMO1，在骨髓增生异常综合症发展为急性髓性白血病过程中发挥了重要的作用。但也有研究表明ELMO1在恶性甲状腺滤泡癌的表达量下调[16]。以下部分将具体阐述ELMO家族成员在各种肿瘤侵袭转移进程中的作用。

2ELMO在恶性神经胶质瘤侵袭转移中的作用

恶性神经胶质瘤的一个典型特征就是单个肿瘤细胞具有扩散到整个大脑的能力，目前对其转移机制知之甚少，现有的治疗方法不能有效遏制这些致命脑部肿瘤的转移和复发。近年来，人们发现ELMO1的表达量与恶性神经胶质瘤的转移侵袭能力呈正相关。Jarzynka等[17]首次探讨了ELMO1/Dock180复合物与人恶性神经胶质瘤侵袭转移的关系。其结果表明正常脑组织未检测到ELMO1和Dock180表达，但二者在人恶性神经胶质瘤中呈高水平表达模式，并且其高水平表达的区域并不位于瘤体中央部位的肿瘤细胞，而是分布在外周侵袭区域的肿瘤细胞。沉默ELMO1和Dock180基因后，胶质瘤细胞的侵袭能力显著降低；相反地，对于低水平表达ELMO1和Dock180的胶质瘤细胞，过表达这2个基因则能增加细胞的侵袭能力。以上研究表明ELMO1和Dock180作为依赖Rac1的上游激活剂，在促进肿瘤细胞的侵袭中发挥重要的作用，可能是弥漫性恶性胶质瘤治疗的潜在靶点。Zhang等[18]研究认为IL-8可通过激活ELMO1-NF-κB-Snail信号通路增强神经胶质瘤细胞向间充质干细胞转化，从而引起肿瘤的发生发展、侵袭和转移。目前未有文献报道ELMO2和ELMO3与恶性神经胶质瘤的侵袭和转移有关系。

3ELMO在卵巢癌侵袭转移中的作用

癌细胞广泛侵袭转移是卵巢癌治疗难、死亡率高的主要原因。探索卵巢癌的转移机制，积极控制癌细胞侵袭转移也是治疗卵巢癌的关键。Wang等[19-20]发现，沉默ELMO1基因可下调其结合蛋白Dock180的表达水平；与此同时，如果沉默Dock180基因则降低ELMO1的表达水平，这些结果表明ELMO1和Dock180通过协同构成Dock180/ELMO1/Rac1三聚体复合物的形式增强激活Rac1，进而调控丝状肌动蛋白(filamentous actin，F-actin)的极化并增加细胞动力和片状伪足的形成，而增强卵巢癌细胞侵袭转移能力。张瑜等[21]检测了Dock180与ELMO1在人卵巢癌组织中的表达水平，结果显示Dock180与ELMO1在卵巢癌组织中二者的表达水平显著高于卵巢良性肿瘤组织和卵巢正常组织，Dock180与ELMO1相互协同共同激活效应靶酶Rac1，进而增强卵巢癌细胞侵袭转移能力。目前未有文献报道人ELMO蛋白家族的其它剪接体ELMO2、ELMO3与卵巢癌的转移有明确联系。

4ELMO在横纹肌肉瘤侵袭转移中的作用

目前，肿瘤细胞侵袭和转移仍旧是制约横纹肌肉瘤治愈和患者幸存的关键因素[22]。Rapa等[23]研究认为胚胎性横纹肌肉瘤(embryonal rhabdomyosarcoma，ERMS)与肺泡性横纹肌肉瘤(alveolar rhabdomyosarcoma，ARMS)的细胞侵袭和转移能力有很大区别，基因微阵列分析发现二者的DNA修复、细胞周期和细胞迁移相关基因的表达存在显著差异。进一步研究发现ELMO1和NEL样1型基因(NEL-like 1 gene，NELL1)在ARMS中的表达量是上调的，过表达ELMO1的ARMS细胞的侵袭和转移能力显著增强，而敲除ELMO1基因是降低横纹肌肉瘤细胞扩散转移的高效方法。目前未有文献报道ELMO2和ELMO3与横纹肌肉瘤的侵袭和转移有关系。

5ELMO在乳腺癌侵袭转移中的作用

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国占女性恶性肿瘤的第一位，对女性的生命健康构成了极大的威胁。近几年，虽然对乳腺癌能够做出早期诊断，并且也提高了其综合治疗的方法，使乳腺癌的死亡率呈逐年下降趋势。但那些伴有骨髓、肺、淋巴结等远处转移的患者，其复发率仍然很高，预后较差。目前关于乳腺癌转移机制的研究有很多，其中有学者认为乳腺癌细胞的迁移和侵袭是C-X-C模序配体12(C-X-C motif ligand 12，CXCL12)介导乳腺癌趋化运动的结果[24]。Li等[25]首次检测了ELMO蛋白家族在MDA-MB-23l、BT549、ZR-75-30、MCF-7、T47D、BCAP-37、SKBR、MCF10A和HBL100等9种人乳腺癌细胞中的表达情况,结果表明ELMO1和ELMO2在9种人乳腺癌细胞中均有不同程度的表达，且在MDA-MB-23l和BT549等高转移性乳腺癌细胞中高表达，沉默ELMO1和ELMO2基因则可抑制CXCL12诱导的趋化作用，并降低了乳腺癌细胞的迁移能力。同时，在小鼠体内建立的ELMO1肺转移模型的结果也表明ELMO1表达水平下调后乳腺癌肺转移能力受到抑制。不过，沉默ELMO1基因并没有显著抑制细胞的增殖作用。Abu-Thuraia等[26]研究发现抑制Dock1的表达或基因敲除ELMO2均可抑制乳腺癌细胞的侵袭转移。这些结果表明ELMO1和ELMO2可以增强体外乳腺癌细胞迁移、趋化和侵袭的能力，在人体内ELMO1对于乳腺癌的转移同样起着重要的作用。ELMO3未证实与乳腺癌的侵袭和转移有关系。

6ELMO在肝细胞癌侵袭转移中的作用

肝细胞癌的发病率高、预后差，术后复发转移是肝癌患者最常见的死亡原因之一[27]。因此，理清肝细胞癌侵袭和转移的分子机制是治疗肝癌患者的关键。Jiang等[28]研究发现ELMO1在肝癌组织和细胞中均高表达，沉默ELMO1的表达则可以抑制肝癌细胞侵袭转移能力。杨磊等[29]等研究发现肝癌细胞的趋化运动能力、迁移能力和侵袭能力都明显受到ELMO2表达水平的影响，过表达ELMO2的肝癌细胞侵袭能力增强，而降表达ELMO2的肝癌细胞侵袭能力减弱， ELMO2与Dock180组成复合物通过参与G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)信号通路参与调节肝癌的趋化转移，ELMO2蛋白在这过程中起到支架蛋白作用。目前未有文献报道ELMO3与肝细胞癌的侵袭和转移有关系。

7ELMO在食管腺癌侵袭转移中的作用

食管癌的侵袭性高、生存率低，病死率位居所有肿瘤的第6位[30]。食管癌的危险因素和发病因素有很多[31]，而进一步揭示食管癌发病和转移的分子机制，早期诊断、早期治疗是降低患者死亡率的主要手段。Dulak等[32]通过对149例未经化疗和放疗的食管腺癌患者的组织基因测序分析发现：食管腺癌细胞的很多基因在AA二核苷酸位点发生了高频率的突变和重排而变成了AC二核苷酸。通过对这些突变基因的系统分析发现了很多与食管腺癌有关的突变基因，其中就包含了作为Rac1上游调节器的ELMO1和Dock2。为了测试基因突变型ELMO1与癌细胞转移的关系，Dulak等[32]把ELMO1基因和突变型ELMO1基因分别导入到胚胎成纤维细胞(NIH/3T3细胞)中，结果发现转入突变型ELMO1基因的细胞比转入野生型ELMO1的细胞侵袭和转移能力更强。以上研究首次证明了ELMO1和Dock2基因突变可增加食管腺癌细胞的侵袭和转移能力。目前未有文献报道ELMO2和ELMO3与食管癌的侵袭和转移相关。

8ELMO在非小细胞性肺癌侵袭转移中的作用

据调查，肺癌是中国最常见也是死亡率最高的癌症，患者主要是因癌细胞广泛扩散转移而死亡，而不是死于肿瘤原发病灶本身[33-34]。Sres等[34]研究了非小细胞性肺癌中ELMO3的表达水平发现：与正常肺组织相比，伴有远处转移的非小细胞性肺癌原发病灶中的ELMO3表达量显著增高；与无远处转移的非小细胞性肺癌相比，伴有脑或肾上腺转移的非小细胞性肺癌的ELMO3表达量显著增高；另外，ELMO3在非小细胞性肺癌的转移瘤中的表达量显著高于正常肺组织的表达量。进一步研究发现ELMO3在非小细胞性肺癌中的表达量受其启动子CpG岛区甲基化水平的影响，ELMO3的表达量与其启动子CpG岛区甲基化水平呈负相关，表明ELMO3通过其启动子区DNA低甲基化而增加了ELMO3的表达。但该研究并未进一步验证ELMO3是否和非小细胞性肺癌细胞侵袭转移等肿瘤生物学行为相关。此外，目前尚未有文献报道ELMO1、ELMO2与肺癌的侵袭转移相关。

9ELMO在肠癌侵袭转移中的作用

研究表明CDX2是抑癌基因，过表达CDX2可以抑制结肠癌细胞的侵袭转移，而抑制CDX2的表达可促进结肠癌细胞的侵袭转移[35-36]。Coskun等[36]研究发现ELMO3是CDX2的靶基因之一，CDX2和SP1转录因子可以与ELMO3的启动子结合并激活ELMO3，CDX2的表达缺失可降低ELMO3启动子的活性，而过表达CDX2和SP1可上调ELMO3启动子活性。但是相对于Caco-2细胞中ELMO3和CDX2相近的mRNA转录水平，HT29细胞中CDX2的mRNA转录水平远低于ELMO3，表明ELMO3可能存在其它上游调控分子。这些研究总体上表明ELMO3可能是肠癌细胞转移的潜在调节靶点。目前未有文献报道ELMO1和ELMO2与肠癌的侵袭和转移相关。

10ELMO在骨髓增生异常综合征转化为急性髓性白血病中的作用

骨髓增生异常综合征是一组异质性造血干细胞克隆性疾病，其特点是无效造血、造血功能衰竭、血细胞发育不良等，且极易发展为急性髓性白血病[37-38]。由骨髓增生异常综合征发展为急性髓性白血病的患者体内，Fujita等[38]在白血病细胞中发现了一个新的染色体异位t(2;7)(p24.3;p14.2)，该染色体异位在疾病缓解时消失，而在疾病复发时又重新出现，且NAG与ELMO1组成了一个新的嵌合转录体NAG-ELMO1，因此NAG和ELMO1可能与该染色体异位t(2;7)(p24.3;p14.2)有关，NAG-ELMO1在骨髓增生异常综合征发展为急性髓性白血病过程中发挥了重要的作用。目前未有文献报道ELMO2和ELMO3与白血病的侵袭和转移相关。

11问题与展望

ELMO蛋白家族作为细胞信号传递网络中的关键因子，在诸多生物过程中发挥了重要作用，它除了在细胞吞噬和细胞迁移过程中发挥了重要作用外，还与众多疾病的发生和发展关系密切，并且表达量上调的ELMO家族蛋白在促进诸如恶性神经胶质瘤、乳腺癌、肝细胞癌、卵巢癌、食管腺癌、横纹肌肉瘤、非小细胞性肺癌等的侵袭和转移过程中起着非常重要的作用，但是具体的信号调控机制仍未完全明确，特别是ELMO家族成员之间相似性较高，但是多数肿瘤细胞或组织仅表达ELMO1或ELMO2，ELMO3仅表达于少数肿瘤中，3个成员之间的相互作用关系如何亦不清楚。因此，揭示ELMO蛋白家族成员在恶性肿瘤的发生、发展和侵袭转移中的作用机制及三者之间的相互联系，将是该家族蛋白研究的主要方向。ELMO蛋白家族可能会是恶性肿瘤的诊断、预后的新标志物和恶性肿瘤治疗的潜在靶点。

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(责任编辑： 林白霜， 罗森)

*[基金项目]黑龙江省普通高等学校青年学术骨干支持计划(No. 1254G054)；黑龙江中医药科技攻关项目(No. ZQG-042)；黑龙江中医药大学校科研基金资助项目(No. 2012bs01)； 黑龙江中医药大学“优秀创新人才支持计划”(No. 2012RCD02)；教育部重点实验室-北药基础与应用研究开放课题基金资助项目

·实验技术·

Progress of ELMO family on malignant tumor invasion and metastasisGUO Cheng-ming1, PENG Hui-yun2, LUO Wen1, YU Qiong-fang1, GAO Dian2

(1DepartmentofGastroenterology,TheSecondAffiliatedHospital,2DepartmentofPathogenBiologyandImmunology,

MedicalCollege,NanchangUniversity,Nanchang330006,China.E-mail:qiongfangyu@yeah.net；gaodian@ncu.edu.cn)

[ABSTRACT]It is one of the main characters of malignant tumors that malignant tumor cells invade surrounding tissues and metastasize to distant tissues. Multiple factors are involved in this complicated dynamic process. Metastasis is the major factor influencing recurrence and prognosis. Therefore, it is important to explore the mechanism of invasion and metastasis for reducing recurrence rate and mortality of malignant tumors. Engulfment and cell mobility (ELMO) family is one kind of conserved protein in evolutional process. It includes 3 members, ELMO1, ELMO2 and ELMO3. The members of ELMO family play an important role in cell phagocytosis and cell migration, and they also have close correlation with malignant tumor cell invasion and metastasis. In this paper, we review the progress of the relationship between ELMO family and malignant tumor invasion and metastasis.

[关键词]侵袭; 转移； 吞噬和细胞运动蛋白； 恶性肿瘤

[KEY WORDS]Invasion； Metastasis; Engulfment and cell mobility proteins; Malignant tumor

通讯作者△Tel: 0451-87266874； E-mail: 908668195@qq.com

[收稿日期]2015- 07- 03[修回日期] 2015- 09- 12

[文章编号]1000- 4718(2015)12- 2301- 04

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2015.12.032

[中图分类号]R730.23

[文献标志码]A