IL-27及其在类风湿关节炎中的研究进展

史 慧刘秀梅薛西鹏

1.山西医科大学第一临床医学院，山西太原 030001；2.山西医科大学第一医院风湿免疫科，山西太原 030001； 3.山东省寿光晨鸣医院骨科，山东寿光 262700

IL-27及其在类风湿关节炎中的研究进展

史 慧1刘秀梅2▲薛西鹏3

1.山西医科大学第一临床医学院，山西太原 030001；2.山西医科大学第一医院风湿免疫科，山西太原 030001； 3.山东省寿光晨鸣医院骨科，山东寿光 262700

类风湿关节炎 （RA）是一种以滑膜过度增生、血管翳形成，最终导致软骨、骨及关节结构破坏为主要表现的系统性自身免疫病。各种细胞因子、免疫细胞及成纤维样滑膜细胞（FLS） 在其炎性发展及关节破坏过程中起着重要角色。研究表明白细胞介素-27（IL-27）可以调节上述免疫细胞的增殖、分化，提示它可能通过不同的作用机制参与类风湿关节炎的发生、发展及转归。本文就IL-27及其在类风湿关节炎中的研究进展作一综述。

白介素27；类风湿关节炎；细胞因子；免疫细胞

类风湿关节炎是一种系统性自身免疫病，以对称性多关节的慢性侵蚀性滑膜炎、软骨及骨破坏为主要表现[1]。研究发现除免疫因素外，细胞因子过度表达在其发病过程中也起着非常重要的作用，它可以加重RA患者的关节炎症，进而造成骨、软骨的破坏。IL-27是一种新发现的抗/亲炎因子，对各种免疫反应均具有重要的调节作用，可诱导Th1分化以及调节性T细胞活性，同时抑制Th17、Th2的分化，在保持机体免疫稳态及免疫病的发病中发挥着重要作用。各种T细胞、巨噬细胞及滑膜细胞在RA的炎性骨破坏过程中至关重要，而IL-27可以通过相关信号转导途径调节上诉细胞的分化、增殖、活化[2]，提示它可能通过不同的作用机制参与类风湿关节炎的发生、发展及转归。

1　IL-27及受体（IL-27R）

1.1IL-27

IL-27 是Pflanz发现的隶属IL-12家族[3]，由p28和EBI3（EB病毒诱导基因3）两个亚基组成的异源二聚体。IL-27与IL-12家族的其他成员具有相似的结构组成[4]。EBI3是在EB 病毒转染的B淋巴细胞中首次被发现，其与IL-12p40具有结构同源性，是一种可溶性细胞因子受体。p28与IL-12p35及IL-6同源性较高，因其基因产物电泳结果显示分子量为28000，故名为p28[3]。IL-27两个亚基可独立存在，但同时存在时IL-27才可高水平表达，EBI3亚基不存在时，p28只能低水平表达。最初研究发现[5]两个亚基的表达仅局限于单核巨噬细胞、淋巴细胞及活化树突状细胞，此后发现[6]其他类型细胞如：浆细胞、胎盘滋养层、内皮细胞、自然杀伤细胞等亦可表达，表明在不同条件下IL-27可发挥不同免疫调节作用。

1.2IL-27受体（IL-27R）

Ⅰ类细胞因子受体是由细胞因子结合蛋白α亚基和信号转导蛋白β亚基组成的异源二聚体。IL-27R是该家族成员之一，其α亚基及β亚基分别为IL-27Rα 和gp130，两者均属于免疫球蛋白超家族成员[4]。

IL-27Rα，即WSX-1（又名T cell cytokine recepter，TCCR），决定配体的特异性，是表达于NK细胞和T细胞表面的Ⅰ类细胞因子受体，其为一种跨膜蛋白[7]。IL-27Rα表达较局限于T细胞、B细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、自然杀伤细胞及肥大细胞，和表达较低水平的的巨噬细胞和肝细胞[8]。其中主要由初始和记忆B细胞及巨噬细胞（由IL-13、IL-4激活）表达。初始T细胞只能低水平表达IL-27Rα，而活化、记忆T细胞及NK、NKT细胞中高水平表达。此外，在胎儿肺组织和成人的心肺脑等组织也可表达。配体IL-27与IL-27Rα单独结合时不能激活信号转导途径。有研究报道[9]淋巴组织如脾脏、胸腺、淋巴结中高表达IL-27Rα链的mRNA，表明这种受体在免疫功能方面广泛发挥作用。gp130是IL-6家族的细胞因子共有的一个受体亚基[8]，被许多细胞因子共用从而介导多个IL-12家族细胞因子的信号传递。比如IL-6、IL-11、心肌营养素样因子、心肌营养素1、抑瘤素M、白血病抑制因子、睫状神经生长因子等[10]，其表达可随着细胞活化状态的不同而发生改变。

1.3IL-27的信号转导

IL-27的两个亚基的氨基酸序列高度相似，此外还同时包含了WSXWS基序特征[9]。两者含有许多与JAKs相关的关键靶点，IL-27Rα胞质区的Box1基序与JAK1 及JAK2 相关，能够协助信号转导。gp130与JAK1、JAK2、TYK2有关。研究发现[9]gp130或IL-27Rα两个亚基形成的异源二聚体才能够传递IL-27介导信号。依据所作用的细胞类型及活化状态不同，IL-27/IL-27R可激活不同的JAK-STAT信号通路而发挥作用。静息淋巴细胞中，IL-27可激活大量的STAT1、STAT3、STAT5 和很少的STAT4，然而相对于静息状态，活化的CD4+T细胞只能够激活相对少量的STAT1[11]。此外，在巨噬细胞中，IL-27通过诱导STAT1、STAT3发生磷酸化或独立通过TAK1/MAPK信号通路转导活化信号，在活化B细胞中则发生强烈磷酸化，另可通过激活NF-κB诱导的STAT1、STAT3转导单核细胞中的活化信号[12-15]。

2　IL-27与免疫反应

IL-27主要由抗原提呈细胞分泌，对固有免疫及适应性免疫均有调节作用，在免疫应答的激活和调控中扮演着重要角色。早期研究认为IL-27可以协同IL-2和/或IL-12诱导初始CD4+T细胞和NK细胞分泌IFN-γ，同时协助IL-12诱导Th0向Th1分化而发挥促炎作用。随后的研究发现IL-27通过诱导IL-10的分泌抑制Th1活化及Th17、Th2分化[16-17]。由此可见因对不同T淋巴细胞作用不同，IL-27可表现抗炎和促炎的双重作用。因此，IL-27作为一种重要的细胞因子，在类风湿关节炎等多种自身免疫病的炎症反应过程中发挥着重要的调控作用。

3　IL-27与类风湿关节炎

类风湿关节炎一种是以慢性滑模炎症及进行性骨破坏为主要表现的自身免疫性疾病，其病因尚未完全明确。但以破骨细胞活性增强引起的过度骨吸收而导致RA患者骨量逐渐降低，甚至出现骨质疏松、骨折是该疾病的最大特点。各种T淋巴细胞、滑膜细胞、巨噬细胞可通过分泌不同的细胞因子参与类风湿关节炎的发病。IL-27在上诉细胞的增殖、分化过程中发挥重要的调节作用。许多动物实验表明，依据潜在发病机制及炎症性关节炎的动物模型不同，IL-27在不同类型的小鼠炎症性关节炎中发挥着保护性或致病性作用。在以TH1细胞作用为主的佐剂或蛋白多糖诱导的关节炎中，因IL-27通过促进Th1分化而表现出其致病性作用[18-19]。相反，在以Th17细胞为主的胶原诱导的关节炎中，则因其抑制Th17细胞分泌IL-17而表现为保护性作用[20]。早期研究认为RA以Th1细胞介导的免疫炎症为主，但最新研究表明Th17细胞在RA免疫炎性过程中发挥关键作用[21]。国内外大量研究证实，IL-27于RA患者血液、关节液及滑膜组织中呈高水平表达，表明IL-27通过多种作用机制参与了类风湿关节炎的发病、进程。

3.1IL-27与RANK/RANKL系统

大量研究表明破骨细胞的大量形成和激活与RA骨及关节结构破坏密切相关。研究证实RANK/ RANKL系统在破骨细胞的活化、分化、成熟过程中发挥重要作用。RANKL是前体破骨细胞分化、成熟为破骨细胞所必需的因子，属肿瘤坏死因子（TNF）家族，其受体细胞核因子受体KB受体活化因子（RANK），存在于前体破骨细胞的细胞膜表面，RANKL与RANK结合引发有丝分裂原激活蛋白激酶等通路在内的级联信号转导而诱导OC成熟。滑膜细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞等细胞可表达RANKL，骨吸收因子IL-17、TNF-α、IL-6等均能使RANKL表达上调。大量的滑膜细胞及T淋巴细胞在RA患者机体中活化增殖，同时释放一系列上述因子进而诱导大量释放RANKL诱导破骨细胞成熟从而加强破骨作用导致骨质丢失。研究发现，IL-27可以通过不同机制减少RANKL的分泌或抑制RANKL信号转导。如George[22]发现IL-27可以通过直接抑制前体破骨细胞对RANKL的应答从而抑制破骨细胞的分化、成熟。此外，Sadahiro Kamiya[23]等还发现IL-27能够通过STAT3通路抑制CD4+T细胞表面RANKL的表达减轻炎症性骨破坏作用。同时IL-27还可通过抑制STAT1依懒性c-Fos蛋白的分泌而减弱RANKL介导的破骨细胞的形成[24]。

3.2IL-27与成纤维样滑膜细胞

类风湿关节炎的病理表现为滑膜炎症，滑膜慢性炎症致滑膜肥厚形成许多绒毛样突起，绒毛即血管翳，有很强的破坏性，是造成关节破坏的病理基础。早期研究认为成纤维样滑膜细胞是一种无害细胞，然而不断地研究发现FLS是RA发展过程中主要致病因素之一。RA发病早期各种启动因素即可通过识别FLS上相关受体激活下游信号通路，进而激活各种炎性细胞因子、趋化因子、细胞间粘附分子、血管内皮生长因子及基质金属蛋白酶的产生从而可加重RA关节炎症及关节破坏。同时滑膜细胞可以通过分泌大量的RANKL刺激脉管来源及组织来源的巨噬细胞向破骨细胞分化，同时激活骨组织表面的破骨细胞进而导致骨侵蚀[25]。Chun K Wong等[26]研究发现FLS可以表达功能性IL-27R，同时IL-27能够上调ICAM-1和CCAM-1在FLS表面的表达，加强CCL2、CXCL9、CXCL10及MMP-1分泌，尤其是在与TNF-α、IL-1β共同作用下，上调粘附分子、细胞因子，激活FLS的STAT1、JAK-2、AKT、PI3K和JNK信号转导通路，从而加重RA患者滑膜炎症反应及骨破坏。

3.3IL-27与巨噬细胞

巨噬细胞来源于外周血单核细胞，其可表达多种粘附分子、趋化因子受体、细胞因子、组织蛋白酶等。在RA早期炎阶段即可发现滑膜组织中大量巨噬细胞浸润，且巨噬细胞及其分泌产物参与了RA关节炎症及新血管形成。Mulherin等[27]通过动态观察发现滑膜中巨噬细胞数与关节破坏指标相关，同时还可反应关节破坏进展。试验[28-29]发现巨噬细胞分泌的TNF-α可诱导IL-27表达，反过来IL-27又可以通过抑制TNF-α和IL-1信号识别调节巨噬细胞数量和功能的自我稳定。但有研究表明IL-27不能有效调控活动期RA患者关节滑膜组织中巨噬细胞功能，考虑可能与IL-27在炎症性关节炎微环境中不能发挥调控作用有关[22]。

类风湿关节炎是一种慢性炎症性自身免疫病，表现为滑膜过度增生和血管翳形成，最终导致软骨、骨及关节结构破坏。其发病机制尚未明确，但证据表明多种炎症细胞及细胞因子在RA发病、发展中有重要作用。IL-27是一种新兴的具有促炎和抗炎双重作用作用的细胞因子。如今，越来越多的证据表明，IL-27在不同的动物炎症性关节模型发挥着致病性或保护性作用。T细胞、B 细胞、巨噬细胞及FLS在RA患者的关节损伤和炎症进展中发挥着至关重要的作用。RA患者滑膜及关节液中IL-27水平较正常人明显升高，表明其可能参与了RA的发病。但进一步研究表明，IL-27通过不同的作用机制对上述细胞产生的作用不同，由此可见IL-27在RA的发病过程中作用机制复杂。也有学者认为IL-27可以减缓RA疾病进展，缓解骨破坏作用，可作为一种潜在的治疗RA措施。究竟是否IL-27抗炎作用更占优势有待进一步研究。

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