转化生长因子β1与高血压关系研究进展

赵师岳

遵义医学院，贵州遵义 563000

转化生长因子β1与高血压关系研究进展

赵师岳

遵义医学院，贵州遵义 563000

作为转化生长因子家族（TGF family）的一员，转化生长因子β1（TGF-β1）广泛分布于人体的组织细胞中，在心血管系统多种病变中发挥重要的生物学效应。本文就TGF-β1的基本结构和功能进行阐述，从TGF-β1在原发性高血压、心肌肥厚、心肌纤维化等方面的水平概述TGF-β1与原发性高血压靶器官损害的关系。

高血压；转化生长因子β1；靶器官损害；心肌肥厚

原发性高血压病（essential hypertension，EH）是一种严重威胁当代人类健康的慢性疾病，随着病程的进展，会严重损害血管，心，脑，肾等组织器官的结构和功能。近年来，EH得到了越来越多的关注与探讨。由于EH的发病受遗传和环境等多种因素的影响，因此针对EH的研究所涉及的范围亦非常广泛，其中，包括转化生长因子（transforming growth factor，TGF）在内的各种细胞因子在EH的发生发展中的作用日益受到重视。目前研究显示，在TGF家族中，TGF-β1与EH病程的进展以及靶器官的损害具有较密切的关系。本文将对TGF-β1的生理、病理作用与EH发病，病理改变与靶器官损害的关系进行综述。

1　TGF-β1结构及功能概述

1.1TGF-β1的结构

TGFβ家族最初由DeLarco和Todardo[1]于1978年在鼠肉瘤病毒转染的细胞中发现并以“肉瘤生长因子”为名报道。研究发现，TGFβ家族具有很强的调节细胞外基质（extracellular matrix，ECM）合成，调控细胞周期进程，细胞凋亡，分化和迁移的功能[2]。TGFβ家族包含-β1到-β5五种亚型，是由110～140个氨基酸组成的细胞外多肽借由二硫键组成的二聚体，亚型之间有60%～80%同源性[3]。人类和哺乳动物表达TGF-β1-3亚型，其中人体内尤以TGF-β1表达量最多，作用最广。TGF-β1基因位于19q13，分子量25千道尔顿，由112个氨基酸组成。TGF-β1在人体几乎所有细胞中皆有表达，主要由内皮细胞，平滑肌细胞，造血细胞和成纤维细胞等细胞合成，因此其在循环系统中具有重要作用[4]。

1.2TGF-β1的受体及信号转导

在体外环境下，TGFβ各亚型具有类似的生物学效应，但在体内环境下其生物学效应不尽相同[5]。TGF-β1以无活性前体的形式从细胞中释出，包含由非共价键连接的TGF-β1和潜在关联蛋白（LAP前肽）[6]。在血流中，TGF-β1的无活性前体半衰期为90min，其有活性蛋白半衰期仅数分钟。至今已发现9种不同类型的分子（受体和蛋白）可以与TGFβ结合，目前研究最深入的是Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ型受体。TGFβ与受体结合后，通过其胞内结构域的丝-苏氨酸蛋白激酶序贯磷酸化Smad蛋白家族启动信号转导，从而实现多种生物学效应[7]。

1.3TGF-β1的功能

TGF-β1是一种多功能的细胞因子，参与调节胚胎发育，调控细胞生长和分化，组织纤维化以及瘢痕形成，还可抑制免疫反应。此外，TGF-β1还参与血管形成，肿瘤的发生和炎症反应的进展[8]。在心血管系统中，TGF-β1也发挥着重要的作用，主要表现在对内皮细胞（endothelial cell，EC）和平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）的调节作用。在体外细胞培养中发现，TGF-β1对EC和SMC的调节作用呈剂量依赖性，低浓度的TGF-β1对EC和SMC主要起刺激作用，而高浓度的TGF-β1则对EC和SMC起抑制作用[9]。TGF-β1对EC的主要生物学效应表现为抑制其迁移，抑制细胞周期的进展和诱导其凋亡，以上作用皆为剂量依赖性。有研究发现，TGF-β1的功能可被细胞与EMC之间的的相互作用所产生的传导信号所抑制[10]。此外，亦有研究显示，在3D培养中，低浓度的TGF-β1与EC侵入胶原基质有关，而此现象在高浓度TGF-β1环境下表现为抑制状态[9]。这些现象说明，组织局部的TGF-β1浓度是影响组织损伤后细胞迁移的关键因素。与对EC的作用不同的是，TGF-β1抑制SMC的凋亡[10]。需要注意的是，不同来源的SMC对TGF-β1有不同的反应。有研究发现，取自病变动脉和正常动脉的SMC中TGFβⅠ型和Ⅱ型受体表达情况具有差异性[11]。除了对EC和SMC的调节作用，TGF-β1还表现出对ECM沉积的重要调节作用，外源性导入或转染的TGF-β1可使Ⅰ，Ⅲ，Ⅴ，Ⅵ和Ⅷ型胶原，弹性蛋白，原纤蛋白-1合成增加[12]。

2　TGF-β1水平与高血压的关系

有研究显示，原发性高血压患者血TGF-β1水平显著升高[13]。而过表达TGF-β1的小鼠也表现出血压的升高[14]。在人类高血压病的发生发展及其并发症中，TGF-β1过表达且参与其血管，心脏，肾脏等靶器官的损害。此外，在高血压合并肥胖，肾脏衰竭，非裔美国人和终末器官损伤的患者中，循环中的活性TGF-β1和总TGF-β1均升高[15]。

TGF-β1引起血压升高的机制可能有二。首先，通过影响血管活性物质的水平升高血压，TGF-β1可抑制有扩张血管作用的一氧化氮的产生，增加由EC分泌的缩血管物质内皮素-1的表达[16]。其次，TGF-β1可通过重塑血管结构增加外周循环阻力，从而使血压升高。TGF-β1增加血管内ECM沉积，使管壁顺应性下降。有研究显示，转染TGF-β1的大鼠动脉壁SMC肥厚，纤维组织增生[17]。在动物试验中，正常大鼠在灌注低剂量血管紧张素Ⅱ后，肾小球，肾小管和心脏中的TGF-β1mRNA表达增加并诱导肾脏和心脏的纤维化[18]。自发性高血压大鼠心衰组和非心衰组之间TGF-β1表达无差异统计学意义，表明对于不同类型的高血压，TGF-β1表达情况在肥厚和纤维化过程中的重要性可能不同[19]。多项研究结果表明，通过使用替米沙坦[20]，TGF-β1中和抗体[21]以及长链多不饱和脂肪酸[22]等药物降低血清中TGF-β1的水平，有助于高血压患者的血压降低以及改善心脏，肾脏等靶器官损害。

3　TGF-β1基因多态性与高血压

Cambien F等[23]在其“TGF-β1基因多态性与心肌梗死和血压的关系”研究中，报道了7个TGF-β1基因的多态性位点：3个位于基因上游区域（-988，-800，-509）；1个位于非翻译区（+72）；2个位于信号肽序列区（Leu10→Pro，Arg25→Pro）；1个位于非活性前导蛋白编码区（Thr263→Ile）。其中，与Pro25等位基因相比，Arg25等位基因与收缩压升高和家族性高血压相关。在体外培养模式下，Arg25纯合子与Arg25杂合子相比可分泌更多TGF-β1。在体内，TGF-β1等位基因亦与高TGF-β1表达和纤维化相关[24]。Feizollahzadeh S等[25]人研究发现，TGF-β1基因启动子区域G800A和C509T多态性可能与孕期子痫前期无关，但血清TGF-β1水平的升高可能与子痫前期的发生有关。G800A位点AA基因型与C509T位点CC基因型在子痫前期患者中均较正常对照组多见。在子痫前期的患者中，TGF-β1水平与非子痫前期的孕妇和正常未怀孕妇女相比均显著升高。Scaglione R等[26]研究发现，TGF-β1基因的T29C多态性位点中，相较于无左心室肥厚的高血压患者，TC或CC基因型更多见于高血压合并左心室肥厚者。在TC或CC基因型的高血压合并左心室肥厚的患者中，微量蛋白尿更多见，TGF-β1，Ⅲ型前胶原和尿白蛋白水平更高，左室射血分数更低。此研究结果说明，TGF-β1基因的T29C多态性位点与合并左心室肥厚的高血压患者的高血压严重程度有关。

4　TGF-β1与高血压靶器官损害

4.1TGF-β1与高血压心肌肥厚

在腹主动脉缩窄手术的高血压模型大鼠中，肥厚心肌TGF-β1表达显著升高[27]。且有若干研究报道TGF-β1在血管紧张素Ⅱ介导的心肌肥厚中起重要作用[28]。在高血压患者中，增高的血流动力学负荷以及被激活的分子通路共同导致心肌的肥厚，心肌细胞的凋亡和随后出现的心力衰竭[29]。Sarah J.Watkins等[30]人的研究首次发现，TGF-β1受体与TAK1之间的相互作用将TAK1与TGF-β1信号级联系统直接联系起来，此发现或可解释TGFβ信号传导系统在高血压心肌肥厚中的作用，亦间接证实TGF-β1与TAK1在心脏应激信号传导通路中的协同效应。

Martinka等[31]对压力感受反射受损的小鼠进行研究，结果显示，血压的频繁波动激活压力敏感性和自分泌性信号通路，通过提高TGF-β1水平和肾素水平，致使心肌肥厚和心功能不全。血压剧烈波动即使在没有高血压的情况下亦可导致心室肌肥厚和终末器官损害。

4.2TGF-β1与心肌纤维化

近年来，TGF-β1与多种组织和器官纤维化之间的关系得到了越来越多研究者的重视。尽管TGF-β1在组织修复中起着重要的作用，但过度的TGF-β1表达亦可导致过多的，不受控制的纤维组织的沉积[32]。TGF-β1所参与的每一项损伤修复的过程，都不仅与刺激瘢痕组织增生有关，而且与减少ECM降解酶的产生有关。组织慢性，重复性的损伤或表达调控机制的紊乱所引起的TGF-β1的过表达是其参与的组织器官纤维化的主要病理因素[33-34]。Teresa M.Seccia等[35]的研究表明，在血管紧张素Ⅱ依赖性高血压患者中，心肌纤维化与左心室肥厚相关，且纤维化进程可被内皮素受体（ETA/ETB）阻滞剂以及血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体（AT-1）阻滞剂所阻碍。在使用厄贝沙坦，波生坦和BMS-182874进行治疗后，TGF-β1水平未随病程进展而升高。Liu J等研究表明，白藜芦醇可通过降低TGF-β1水平而起到抗纤维化作用[36]。血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是一种可将血管紧张素Ⅱ代谢转化为血管紧张素-（1-7）的单羧肽酶。其保护心肌免于肥厚和损伤的作用已得到研究证实，但机制尚不清楚。Zhen-zhou Zhang等[37]进行了关于在ACE2缺失小鼠中，厄贝沙坦通过PPAR-gamma信号传导通路产生的心脏保护作用的研究。研究显示，与ACE2+/y小鼠相比，ACE2-/y小鼠心脏中PPARα和PPARγ表达减少，如TGF-β1，结缔组织生长因子，Ⅰ型和Ⅲ型胶原等纤维化相关基因的表达增加。经过对ACE2缺失小鼠的厄贝沙坦治疗，上述异常表达的细胞因子水平皆有所下降。此结果表明，厄贝沙坦对ACE2缺失所致的心肌肥厚以及心肌纤维化有保护作用，此作用通过激活PPARγ信号通路从而抑制TGFβ-CTGF-ERK通路发挥作用。

4.3TGF-β1与高血压血管重塑

血管重塑是高血压病重要的病理变化和靶器官损害。多种机制和细胞因子参与了此过程的发生。TGF-β1与血管重塑的关系也得到了广泛的研究。Zacchigna等[38]的研究显示，界面蛋白-1通过调控TGF-β的成熟从而影响血压及血管重塑。过多的TGF-β表达（TGF-β的高表达）可使血管直径缩小，外周阻力增加，从而使血压升高。最近研究表明，在高血压疾病中，骨桥蛋白（osteopotin，OPN）成为血管重构及其发展的关键因素[39]。且在自发性高血压大鼠胸主动脉的管壁中OPN表达水平同血管重构程度呈正相关[40]。有证据表明，血管外膜的纤维母细胞向肌成纤维细胞分化是动脉血管重塑过程的重要组成部分。Zhou HY等[41]通过体外培养动脉外膜纤维母细胞，发现TGF-β1可通过PDE1A-PKCalpha以来的信号传导机制诱导alpha-SMA表达并促进肌成纤维细胞的形成。此发现表明，成纤维细胞中自分泌的TGF-β1可通过PDE1A通路诱导自身向肌成纤维细胞分化并参与血管重塑。

4.4TGF-β1与高血压肾脏损害

在一项研究TGF-β1在高血压肾病中作用的研究中。Scaglione R[42]针对50名原发性高血压患者的研究结果显示，在纳入研究的所有高血压患者中，TGF-β1与尿白蛋白排泄率直接相关。此研究说明，TGF-β1有望成为评估高血压肾病严重程度的指标。需要研究对患者进行长时间随访以确定TGF-β1是否可以延长高血压患者进展到终末期肾病的时间。TGF-β1是上皮细胞转化为间叶细胞和上皮管状细胞表型转变为成纤维细胞样细胞的关键影响因素，而上述转变目前被认为是导致肾脏纤维化的最重要的机制之一[43]。有研究显示，TGF-β1过表达与肾小球肾炎，糖尿病肾病和高血压肾小球损害有关。大剂量或多种肾素血管紧张素系统阻滞剂联合治疗可能具有更好的抗纤维化作用。

5　结语和展望

近年来，越来越多的与心血管系统疾病有关的细胞因子被发现并研究，TGF-β1就是其中之一。TGFβ在1978年被首次报道，随后的大量研究证实，TGFβ是一类影响多种细胞活动和机体代谢的细胞因子，参与调节胚胎发育，调控细胞生长和分化，组织纤维化以及瘢痕形成[8,33]。此外，TGF-β1还参与血管形成，肿瘤的发生和炎症反应的进展。在心血管系统中，TGF-β1也具有重要的生物学效应，并参与高血压，心肌肥厚，心肌纤维化等多种疾病的病理生理过程。因此，未来针对TGF-β1科学研究的重点应该在于如何通过人为干预患者体内的TGF-β1水平从而改善疾病的病情及预后，为临床防治与TGF-β1水平变化相关的疾病提供新的理论和实践依据。

[1] De Larco JE，Todaro GJ.Growth factors from murine sarcoma virus-transformed cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，1978，75（8）：4001-4005.

[2] Kajdaniuk D，Marek B，Borgiel-Marek H，et al. Transforming growth factor beta1(TGFbeta1)in physiology and pathology[J].Endokrynologia Polska，2013，64（5）：384-396.

[3] Massague J，Attisano L，Wrana JL.The TGF-beta family and its composite receptors[J].Trends Cell Biol，1994，4（5）：172-178.

[4] Ghosh J，Murphy MO，Turner N，et al.The role of transforming growth factor β1 in the vascular system[J]. Cardiovascular Pathology，2005，14（1）：28-36.

[5] Gressner AM.Cytokines and cellular crosstalk involved in the activation of fat-storing cells[J].J Hepatol，1995，22（2 Suppl）：28-36.

[6] Marek A，Brodzicki J，Liberek A，et al.TGF-beta(transforming growth factor-beta)in chronic inflammatory conditions - a new diagnostic and prognostic marker?[J].Med Sci Monit，2002，8（7）：A145-A151.

[7] 张国华.TGF-β1/Smads信号通路在高血压心肌纤维化中的调控机制研究进展[J].山东医药，2014，54（7）：85-87.

[8] Genc H，Karadurmus N，Kisa U，et al.Transforming growth factor beta(TGF-beta)levels in otherwise healthy subjects with impaired glucose tolerance[J].Endokrynol Pol，2010，61（6）：691-694.

[9] Pepper MS，Vassalli JD，Orci L，et al.Biphasic effect of transforming growth factor-beta 1 on in vitro angiogenesis[J].Exp Cell Res，1993，204（2）：356-363.

[10] Pollman MJ，Naumovski L，Gibbons GH.Vascular cell apoptosis：cell type-specific modulation by transforming growth factor-beta1 in endothelial cells versus smooth muscle cells[J].Circulation，1999，99（15）：2019-2026.

[11] McCaffrey TA，Consigli S，Du B，et al.Decreased typeⅡ /type Ⅰ TGF-beta receptor ratio in cells derived from human atherosclerotic lesions.Conversion from an antiproliferative to profibrotic response to TGF-beta1[J].J Clin Invest，1995，96（6）：2667-2675.

[12] Verrecchia F，Mauviel A.Transforming growth factor-beta signaling through the Smad pathway：role in extracellular matrix gene expression and regulation[J].J Invest Dermatol，2002，118（2）：211-215.

[13] 汪祥海，李玉杰，曾群英.原发性高血压病血清转化生长因子水平变化及临床意义[J].中国心血管病研究杂志，2004，2（2）：110-112.

[14] Robertson JV，Siwakoti A，West-Mays JA.Altered expression of transforming growth factor beta 1 and matrix metalloproteinase-9 results in elevated intraocular pressure in mice[J].Mol Vis，2013，19：684-695.

[15] Suthanthiran M，Li B，Song JO，et al.Transforming growth factor-beta 1 hyperexpression in African-American hypertensives：A novel mediator of hypertension and/or target organ damage[J].Proc Natl Acad Sci USA，2000，97（7）：3479-3484.

[16] Kurihara H，Yoshizumi M，Sugiyama T，et al.Transforming growth factor-beta stimulates the expression of endothelin mRNA by vascular endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun，1989，159（3）：1435-1440.

[17] Agrotis A，Saltis J，Bobik A.Transforming growth factorbeta 1 gene activation and growth of smooth muscle from hypertensive rats[J].Hypertension，1994，23（5）：593-599.

[18] Yoo KH，Thornhill BA，Wolstenholme JT，et al.Tissuespecific regulation of growth factors and clusterin by angiotensin Ⅱ [J].Am J Hypertens，1998，11（6 Pt 1）：715-722.

[19] Ohta K，Kim S，Wanibuchi H，et al.Contribution of local renin-angiotensin system to cardiac hypertrophy，phenotypic modulation，and remodeling in TGR(mRen2)27 transgenic rats[J].Circulation，1996，94（4）：785-791.

[20] 刘鹏，王德宝，张凤梅，等.替米沙坦对早期糖尿病肾病患者血浆同型半胱氨酸及转化生长因子β1水平的影响[J].中华全科医师杂志，2012，11（8）：611-613.

[21] Lavoie P，Robitaille G，Agharazii M，et al.Neutralization of transforming growth factor-beta attenuates hypertension and prevents renal injury in uremic rats[J].J Hypertens，2005，23（10）：1895-1903.

[22] Das UN.Long-chain polyunsaturated fatty acids interact with nitric oxide，superoxide anion，and transforming growth factor-beta to prevent human essential hypertension[J].Eur J Clin Nutr，2004，58（2）：195-203.

[23] Cambien F，Ricard S，Troesch A，et al.Polymorphisms of the transforming growth factor-beta 1 gene in relation to myocardial infarction and blood pressure.The EtudeCas-Temoin de l'Infarctus du Myocarde(ECTIM)Study[J]. Hypertension，1996，28（5）：881-887.

[24] El-Gamel AAMSE，Deiraniya AHI.Transforming growth factor-beta-1 and long allograft fibrosis[J].Eur J Cardio-Thorac Sur，1998（13）：424-430.

[25] Feizollahzadeh S，Taheripanah R，Khani M，et al.Promoter region polymorphisms in the transforming growth factor beta-1(TGFβ1)gene and serum TGFβ1 concentration in preeclamptic and control Iranian women[J].Journal of Reproductive Immunology，2012，94（2）：216-221.

[26] Scaglione R，Argano C，Duro G，et al.The Relationship between the transforming growth factor[J].International Journal of Hypertension，2010，2010：1-7.

[27] 李永胜，严丽，雍永权，等.丹参酮ⅡA对高血压大鼠肥厚心肌TGF-β1/Smads信号通路的影响[J].中国中西医结合杂志，2010（5）：499-503.

[28] Schneider MD.Serial killer：angiotensin drives cardiac hypertrophy via TGF-beta1[J].J Clin Invest，2002，109（6）：715-716.

[29] Hunter JJ，Chien KR.Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure[J].N Engl J Med，1999，341（17）：1276-1283.

[30] Watkins S，Jonker L，Arthur H.A direct interaction between TGFβ activated kinase 1 and the TGFβ type II receptor：Implications for TGFβ signalling and cardiac hypertrophy[J].Cardiovascular Research，2006，69（2）：432-439.

[31] Martinka P.Mechanisms of blood pressure variabilityinduced cardiac hypertrophy and dysfunction in mice with impaired baroreflex[J].AJP：Regulatory，Integrative and Comparative Physiology，2004，288（3）：R767-776.

[32] Border WA，Noble NA.Fibrosis linked to TGF-beta in yet another disease[J].J Clin Invest，1995，96（2）：655-656.

[33] Kajdaniuk D，Marek B，Borgiel-Marek H，et al.Vascular endothelial growth factor (VEGF)-part 1：in physiology and pathophysiology[J].Endokrynol Pol，2011，62（5）：444-455.

[34] Kajdaniuk D，Marek B，Foltyn W，et al.Vascular endothelial growth factor(VEGF)-part 2：in endocrinology and oncology[J].Endokrynol Pol，2011，62（5）：456-464.

[35] Seccia TM，Belloni AS，Kreutz R，et al.Cardiac fibrosis occurs early and involves endothelin and AT-1 receptors in hypertension due to endogenous angiotensin Ⅱ [J]. Journal of the American College of Cardiology，2003，41（4）：666-673.

[36] Liu J，Zhuo X，Liu W，et al.Resveratrol inhibits high glucose induced collagen upregulation in cardiac fibroblasts through regulating TGF β1-Smad3 signaling pathway[J].Chem Biol Interact，2015，2（227C）：45-52.

[37] Zhang ZZ，Shang QH，Jin HY，et al.Cardiac protective effects of irbesartan via the PPAR-gamma signaling pathway in angiotensin-converting enzyme 2-deficient mice[J].J Transl Med，2013，11：229.

[38] Zacchigna L，Vecchione C，Notte A，et al.Emilin1 links TGF-beta maturation to blood pressure homeostasis[J]. Cell，2006，124（5）：929-942.

[39] Stepien E，Wypasek E，Stopyra K，et al.Increased levels of bone remodeling biomarkers(osteoprotegerin and osteopontin)in hypertensive individuals.Clin Biochem，2011，44（10-11）：826-831.

[40] Yang S，Zhou JZ，Chen YH.Effects of atorvastatin calcium on osteopontin in renovascular hypertensive rats[J].Beijing Da Xue Xue Bao，2010，42（2）：147-150.

[41] Zhou HY，Chen WD，Zhu DL，et al.The PDE1APKCalpha signaling pathway is involved in the upregulation of alpha-smooth muscle actin by TGF-beta1 in adventitial fibroblasts[J].J Vasc Res，2010，47（1）：9-15.

[42] Scaglione R，Argano C，Parrinello G，et al.Relationship between transforming growth factor beta1 and progression of hypertensive renal disease[J].J Hum Hypertens，2002，16（9）：641-645.

[43] Chen P Y，Qin L，Barnes C，et al.FGF regulates TGF-beta signaling and endothelial-to-mesenchymal transition via control of let-7 miRNA expression[J].Cell Rep，2012，2（6）：1684-1696.

Research progress of hypertension and transforming growth factor β1

ZHAO Shiyue
Zunyi Medical College,Zunyi 563000,China

Transforming growth factor β1(TGF-β1),a member of the transforming growth factor family(TGF family),is widely distributed in the tissues and cells of human.And it plays a pivotal effect of biology in a variety of diseases in the cardiovascular system.Here is to elaborate the basic structure and function of TGF-β1,and state the ralationship with the damage of target organ by essential hypertension from the level of TGF-β1in essential hypertension、myocardial hypertrophy and myocardial fibrosis.

Hypertension;Transforming growth factor β1;Damage of target organ;Myocardial hypertrophy

R544.1

A

2095-0616（2015）09-37-05

（2015-03-12）