青年女性乳腺癌分子分型及其与临床病理特征的关系

赵永富，姚永庭

(1.仙居县妇幼保健院外科，浙江 仙居 317300；2.仙居县人民医院外科，浙江 仙居 317300)

青年女性乳腺癌分子分型及其与临床病理特征的关系

赵永富1，姚永庭2

(1.仙居县妇幼保健院外科，浙江 仙居 317300；2.仙居县人民医院外科，浙江 仙居 317300)

目的 分析35岁以下的青年女性乳腺癌患者分子分型及其与临床病理特征和预后情况的关系。方法 回顾性分析2008年1月至2013年12月在仙居县妇幼保健院乳腺外科手术治疗且病理确诊为乳腺癌的104例35岁以下女性患者的临床资料，采用免疫组化方法进行分子分型，并分析其与临床病理特征和预后情况之间的关系。结果 此次研究中青年乳腺癌患者占同期乳腺癌的7.60%(104/1 368)，包括luminal A型54例(51.92%)、luminal B型16例(15.38%)、人表皮生长因子-2型(HER-2+型)13例(12.50%)、三阴型乳腺癌21例(20.19%)。各亚型乳腺癌患者在触及肿块至就诊时间、病理分型上的差异均有统计学意义(均P<0.05)。Luminal A、luminal B、HER-2+型和三阴型4组的无病生存率分别为96.23%、87.50%、92.31%和85.71%，4组分子亚型之间的5年无病生存率和总生存率差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论 35岁以下青年乳腺癌患者的分子分型与触及肿块至就诊时间和肿瘤病理分型密切相关。

乳腺癌；青年；分子分型；临床病理特征；生存分析

乳腺癌已成为全世界发病率第三位的癌症，居女性恶性肿瘤发病率的首位，呈年轻化趋势。乳腺癌虽在35岁以下的年青女性人群中发病率较低，但大样本研究发现，与年老患者比较，青年患者肿瘤的生物学行为更具侵袭性，从而导致其预后不良[1]。国内鲜有报道青年女性乳腺癌患者的分子分型和临床病理特征及其预后的关系，故本文旨在分析35岁以下女性乳腺癌患者的分子分型，并比较其临床病理特征和预后情况在各分子亚型之间的差异，深入探讨青年乳腺癌不同分子亚型患者的生物学特点和预后情况，为青年乳腺癌的诊疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2008年1月至2013年12月在仙居县妇幼保健院乳腺外科行手术治疗，且术后病理证实为原发性乳腺癌的35岁以下女性患者104例为研究对象，平均年龄(31.32±3.23)岁。纳入标准：①年龄<35岁的女性患者且术后病理确诊为原发性乳腺癌；②本次入院前未经任何治疗者；③患者信息在仙居县妇幼保健院病案室和病理科有完整的系统登记。排除标准：①≥35岁女性乳腺癌患者；②不可手术者或非初始治疗者；③伴随其他恶性肿瘤或者全身疾病而影响规范治疗者；④病历资料欠缺无法统计者。详细记录研究对象年龄、从触及肿块至就诊时间、病理组织学类型、临床分期、肿瘤直径、淋巴结转移情况、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)等。临床资料中的乳腺癌临床病理分期依据第7版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)标准进行分期，乳腺癌病理组织学分级采用Nottingham 组织学分级标准。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

104例乳腺癌组织全部采用免疫组织化学SP方法进行ER、PR和人表皮生长因子-2(Human epidermal growth factoreceptor-2,CerbB-2)的检测。ER和PR阳性的物质在细胞核中观察，CerbB-2阳性的物质在细胞膜中观察，均是棕黄色染色颗粒。在高倍镜(400×)下观察5个视野，每个视野观察100个细胞，根据显色强弱程度分为4个等级：(1)没有细胞显色或背景深而染色不清晰定义为阴性(-)；(2)25%～50%的细胞显色定义为弱阳性(+)；(3)50%～75%的细胞显色定义为阳性(++)；(4)>75%的细胞显色定义为强阳性(+++)。其中ER和PR以(+)、(++)和(+++)3个级别认定为阳性。CerbB-2以(-)和(+)被认为HER-2阴性；(+++)被认为HER-2阳性；CerbB-2(++)的患者的分类不明确，需增加检测荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization,FISH)来明确CerbB-2(++)患者的分类。

参照2011年《St.Gallen国际乳腺癌专家共识》[2]，按免疫组化结果将乳腺癌分成4种不同的亚型：①luminal A 型：ER(+)、PR(+)、HER-2(-)；ER(-)、PR(+)、HER-2(-)；ER(+)、PR (-)、HER-2(-)；②luminal B 型：ER(+)、PR(+)、HER-2(+)；ER(-)、PR(+)、HER-2(+)；ER(+)、PR (-)、HER-2(+)；③HER-2+型：ER(-)、PR(-)、HER-2(+)；④三阴型：ER(-)、PR(-)、HER-2(-)。

1.2.2 治疗方法

综合患者实际情况决定治疗方案并选择合适的手术方式，包括保留乳房手术、改良根治术或经典根治术。术后结合肿瘤直径、组织学分级、淋巴结状况等病理指标和激素受体情况，给予辅助放化疗和内分泌治疗。

1.2.3 随访

患者随访资料均来自于入院复查随诊记录或电话随访，将患者第一次手术的时间作为研究的起点，关于生存情况的研究终点事件是局部复发和远处转移。乳腺癌的复发是指在综合治疗出院后临床或者病理上的患侧胸壁、乳腺或区域淋巴结的复发。远处转移是指出院后出现的在临床、影像学或在病理检查上证实又出现了远处器官的淋巴结转移。无病生存时间是指从术后当天开始至首次出现局部复发或远处转移的时间。本次随访截至时间2014 年6月1日。失访病例及随访终点截止病例按统计分析要求列为截尾数据处理。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 35岁以下青年乳腺癌患者的分子分型情况及年龄分布比较

104例35岁以下青年乳腺癌患者依照免疫组化ER、PR及HER-2检测结果将研究对象分为4组，多个独立样本均数比较的方差分析显示4组分子亚型患者之间的年龄分布无统计学差异(F=0.970，P>0.05)，见表1。

Table 1 Comparison of age distribution among patients with

2.2 不同分子亚型患者的临床病理特点比较

本研究中入选的青年乳腺癌患者(<35岁)占同期乳腺癌的7.60%(104/1 368)。如表2所示，采用Pearsonχ2检验/Fisher确切概率检验对4组分子亚型患者的肿瘤直径、触及肿块至就诊时间、病理分型、AJCC临床分期、淋巴结转移数和病理分级进行比较分析，结果表明肿瘤直径、AJCC临床分期、淋巴结转移数和病理分级在4组间的差异均无统计学意义(均P>0.05)，触及肿块至就诊时间、病理分型的组间差异有统计学意义(均P<0.05)；进一步采用Bonferroni检验对有差异有统计学意义的两个临床病理因素进行多重比较，结果提示三阴型患者从发现乳房肿块至就诊时间晚于luminal A组患者(χ2=12.692，P=0.005<0.0167)；三阴型组与其他3组亚型患者之间的病例类型有统计学差异(P<0.0167)。

(转下表)

(续上表)

注：*P值通过Fisher确切概率法得出。

2.3 生存分析

2.3.1 不同分子亚型患者之间的生存情况

本研究采用5年无病生存期(disease-free survival, DFS)比较4组不同分子亚型患者的生存情况。本研究随访病例为104例，luminal A失访1人。随访率为99.04%。中位随访时间均为36个月(6～78个月)。luminal A组和HER-2+型组，各有2例出现复发转移，首次出现局部复发和远处转移各1例，远处转移部位均为肺部；luminal B组，有2例出现复发；三阴型组出现1例局部复发和2例远处转移，转移部位均为脑部。4组在随访截止时，均未出现死亡。4组分子亚型之间5年无病生存率的差异无统计学意义(χ2=3.694，P>0.05)，见表3。

表3 不同分子亚型患者之间生存情况比较(n)

Table 3 Comparison of survival analysis among patients with different molecular subtypes(n)

2.3.2 不同分子亚型患者的单因素生存分析

利用SPSS 20.0软件绘制生存曲线(见附图)，4条曲线走形互不独立，彼此相交。经单因素生存分析得出Log rank=1.192，P=0.755，说明不同分子亚型患者之间的5年总生存率差异无统计学差异。

附图 不同分子亚型患者的生存曲线

Fig. Survival curves of patients with different molecular subtypes

3 讨论

3.1 青年乳腺癌患者的分子分型研究

乳腺癌是一种具有高度异质性的疾病[3]，不同乳腺癌在其分子和遗传背景上有着显著差异，主要表现为不同遗传背景的乳腺癌患者之间存在着显著的临床病理差异，并且具有相似临床病理特征的乳腺癌患者在治疗反应和生存状态上也有不同。鉴于乳腺癌的异质性，研究者应用分子生物学新技术从分子水平上进一步将乳腺癌分成不同的亚型，区别于以往的以肿瘤形态学为主的肿瘤分类方法，从而为判断乳腺癌预后和制定相关治疗策略提供了更有利的证据。迄今为止，针对乳腺癌分子分型的定义还在不断完善，其中以ER、PR、HER-2型生物指标为基础指标的乳腺癌分子分型方法得到广泛认可和应用。国内外研究对4种分子亚型乳腺癌的发病率报道并不完全一致，原因包括检测方法不统一、样本量的差异、种族和地域等环境方面的影响。Shomaf等[4]的研究显示，luminal A型乳腺癌在青年乳腺癌中的发病率为47%，luminal B、HER-2+型和三阴性乳腺癌分别为23%、15%和15%。Goksu等[5]报道的luminal A型、luminal B、HER-2+型和三阴性乳腺癌发病率分别为30.8%、36.5%、9.5%和23.2%。梁秀清等[6]报道的luminal A型、luminal B、HER-2+型和三阴性乳腺癌发病率分别为49.3%、11.6%、12.7%和23.2%。本研究结果显示，luminal A型54例(51.92%)，luminal B型16例(15.38%)，HER-2+型13例(12.50%)，三阴型乳腺癌21例(20.19%)，与梁秀清等报道的结果较一致。

3.2 不同分子亚型之间的临床病理特征研究

梁秀清等[6]的研究结果显示，青年乳腺癌患者各亚型之间在年龄、病理诊断、肿瘤直径、淋巴结转移、肿瘤分级、以及临床分期等方面的差异均无统计学意义。而Abdelkrim等[7]的研究显示，肿瘤直径、淋巴结状况及病理分级等病理指标在各组分子亚型间的差异均有统计学意义。Cheng等[8]报道各分子亚型在肿瘤直径、淋巴结转移、AJCC分期、病理分级的差异有统计学意义，但在月经状态和手术方式的差异无统计学意义。本研究结果显示，触及肿块至就诊时间、病理分型在4组分子亚型之间的差异均有统计学意义(均P<0.05)，而肿瘤直径、AJCC分期、淋巴结转移数和病理分级在4组间的差异均无统计学意义(P>0.05)。进一步多重比较提示三阴型患者从发现乳房肿块至就诊时间晚于luminal A组患者(P=0.005<0.0167)，三阴型组与其他3组分子亚型患者之间的病例类型有统计学差异(P<0.0167)。乳腺癌各分子亚型的比例和临床特征在不同研究中的差异可能与研究对象的遗传背景、样本量、检测方法、分型标准及实验环境等不同有关。

3.3 不同分子亚型的复发转移情况及生存情况分析

青年乳腺癌患者病情进展较快，肿瘤侵袭力强，预后一般较差。多数研究结果均显示，乳腺癌的分子分型与远处转移及预后密切相关。Yu[9]报道三阴性乳腺癌的局部复发率和远处转移率明显高于luminal A型、luminal B型、HER-2+型。李淑莲等[10]研究发现，三阴性乳腺癌患者年龄较小，临床病理分期较高，淋巴结转移多见，雄激素受体阳性表达率较低，预后差。而本次研究中并没有得出有组间差异的结果，luminal A组和HER-2+型组，各有2例出现复发转移，首次出现局部复发和远处转移各1例，远处转移部位均为肺部；luminal B组，有2例出现复发；三阴型组出现1例局部复发和2例远处转移，转移部位均为脑部。4组在随访截止时，均未出现死亡。Luminal A、luminal B、HER-2+型和三阴型四组的无病生存率分别为96.23%、87.50%、92.31%和85.71%，差异无统计学意义(P>0.05)。此次研究中4组不同分子亚型患者的总生存率差异也无统计学意义(P>0.05)，与Liu[11]报道中的结果一致。考虑可能是由于伴随健康教育与健康促进力度的加强，诊疗方法也得到进一步完善；对青年乳腺癌患者更重视全身治疗，治疗方案更加积极，接受放化疗的比例更高；同时青年患者能更好地调整配合和坚持治疗等。

综上所述，35岁以下的青年乳腺癌患者的分子分型与其临床病理特征和预后有着一定的联系。不同分子分型呈现出的临床病理特征存在显著差异，尤其是三阴型乳腺癌患者从发现乳房肿块至就诊时间明显晚于luminal A组患者，同时三阴型患者的病理类型也异于其他三型，提示临床医务人员在工作中需提高对三阴型乳腺癌患者诊疗和护理的重视程度。

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[专业责任编辑：安瑞芳]

儿童患癌可能是天生携带致癌基因

美国研究人员最近在对1 000多名患有癌症的儿童和青少年中进行基因测序后发现，这些人当中有8.5%的比例出生时就患有可能增加他们癌症发生风险的基因。发表于《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)的研究报告中表示，在携带可增加癌症发生风险基因的儿童中，只有40%的儿童有与癌症相关的家族病史，表明家族病史并不能成为童年期癌症的强力指示器。Downing博士和其他研究人员认为这次的发现强调了对小儿癌症患者进行全面基因测序的重要性，他们认为这种测序需要同时关注健康组织和肿瘤组织，因为这类数据能够被用在儿童护理当中，也能够为患者的兄弟姐妹等其他家庭成员提供有用信息。在研究中，科学家们对1 120名患有癌症的儿童体内的肿瘤和正常组织进行了基因测序，并发现有8.5%的儿童体内的正常组织中携带有癌症风险基因，可能提升他们发生癌症的风险。医学界长久以来都存在"童年癌症可能存在基因线索"的怀疑，而这次的研究正好确认了这种怀疑。

Molecular subtypes of breast cancer in young women and their relationship with clinicopathological features

ZHAO Yong-fu1, YAO Yong-ting2

(1.DepartmentofSurgery,XianjuCountyMaternalandChildHealthCareHospital,ZhejiangXianju317300,China;2.DepartmentofSurgery,XianjuCountyPeople’sHospital,ZhejiangXianju317300,China)

Objective To explore the molecular subtypes of breast cancer in young women and their relationship with clinicopathological features and prognosis. Methods Retrospective analysis was conducted on the clinical data of 104 young women with breast cancer (≤35 years old) treated in department of breast surgery of Xianju County Maternal and Child Health Care Hospital from January 2008 to December 2013. Molecular subtypes were graded using immunohistochemical method, and their relationship with clinicopathological features and prognosis of breast cancer was analyzed. Results Young breast cancer patients in this study accounted for 7.6% (104/1368) in the same period, including 54 cases (51.92%) of luminal A subtype, 16 cases (15.38%) of luminal B subtype, 13 cases (12.50%) of HER-2+ subtype, and 21 cases (20.19%) of triple-negative subtype. There were statistically significant differences among patients with different molecular subtypes regarding the interval between palpable mass and treatment and tumor pathological subtype (bothP<0.05). The disease-free survival (DFS) rates of patients with Luminal A, luminal B, HER-2+ and triple negative breast cancer were 96.23%, 87.50%, 92.31% and 85.71%, respectively, and there were no significant differences among patients in 5-year DFS rate and overall survival (OS) rate (bothP>0.05). Conclusion The interval between palpable mass and treatment and tumor pathological subtype are closely related with molecular subtypes of young women with breast cancer.

breast cancer; young patients; molecular subtypes; clinicopathological features;

2014-12-02

赵永富(1975-)，男，主治医师，主要从事普通外科工作。

姚永庭，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.06.025

R737.9

A

1673-5293(2015)06-1185-04