雌二醇对MKP-1的调控与围绝经期抑郁症的相关性研究

惠凌云，王 凌，张 琳，李 娜，于学文

(西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061)

雌二醇对MKP-1的调控与围绝经期抑郁症的相关性研究

惠凌云，王 凌，张 琳，李 娜，于学文

(西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061)

目的 探讨围绝经期女性雌二醇水平对丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)代谢通路的调控与高发的抑郁症的关系。方法 根据汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分及ICD-10“抑郁发作”的诊断标准入选196例研究对象并采集外周血标本。采用电化学发光法检测雌二醇(E2)，ELISA双抗体夹心法检测MKP-1蛋白水平，比较各组之间的差异及其相关性。结果 围绝经期抑郁症组与其他三组比较，E2水平降低(Z值分别为-1.887、-6.561、-7.563，均P<0.05)，MKP-1水平升高(P<0.05)，HAMD评分和E2分级呈负相关关系(R=- 0.227，P=0.033)；HAMD与MKP-1显示正相关(R=0.287，P=0.000)；E2分级与MKP-1显示负相关(R=-0.264，P=0.000)。结论 围绝经期雌激素水平的降低引发MKP-1水平升高，可能导致抑郁症的高发。

雌激素；丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1；围绝经期；抑郁症

[Abatract] Objective To study the regulation of estrogen level on mitogen-activated protein kinase phosphatase-1(MKP-1) and its relationship with high incidence of depression among perimenopausal women. Methods In accordance with the diagnostic criteria ofdepressiveepisodeof ICD and Hamilton Depression (HAMD-17) rating scale, 196 women were recruited and their blood samples were collected. Peripheral blood estradiol (E2) was detected by electrochemiluminescence assay, and ELISA was used to detect MKP-1 protein level. The difference and relevance among different groups were compared. Results Compared to the other three groups , E2level in the perimenopausal depression group decreased(Zvalue was -1.887, -6.561 and -7.563, respectively, allP<0.05),but MKP-1 level increased (P<0.05). HAMD scores were negatively correlated with E2grading(R=-0.227，P=0.033)but positively correlated with MKP-1 levels(R=0.287，P=0.000). E2levels were negatively correlated with MKP-1 levels (R=-0.264，P=0.000). Conclusion The decrease of estrogen level of perimenopausal women causes the increase of MKP-1 level, which probably leads to the high incidence of perimenopausal depression.

女性进入围绝经期以后，随着卵巢功能的衰退，雌二醇(estrogen，E2)水平逐渐降低，抑郁症的罹患风险增加2～4倍[1]。丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1)是丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶(mitogerr activated protein kinase phosphotase，MAPK)介导的去磷酸化调节的重要蛋白，发挥着负调节因子的作用[2]。最新研究表明，抑郁症自杀患者尸检的海马组织中存在高表达的MKP-1mRNA， MKP-1是抑郁症发病的关键基因[3]，目前关于E2与MKP-1的相关性研究很少报道，本研究通过对不同年龄段女性病例组与对照组E2与MKP-1水平的比较分析，探讨MKP-1水平的改变与高发的围绝经期抑郁症的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2013年1月至2014年6月就诊于西安交通大学医学院第一附属医院精神科门诊以及妇女保健科门诊共196名女性作为研究对象。入选标准：围绝经期组年龄45～55岁，月经周期紊乱(至少发生2次月经周期改变到距离最后1次月经1年之内)，对照组年龄20～35岁，月经周期正常；抑郁症组符合国际疾病分类-10(international classification of diseases 10th revision，ICD-10) “抑郁发作”的诊断标准并同时满足汉密尔顿抑郁量表-17(hamilton depression scale-17， HAMD-17)评分>17分；抑郁量表评分≤7分为非抑郁症组；同时研究对象近3个月未服用过性激素，排除子宫切除患者。本研究所有入组研究对象均知情同意。

1.2 量表评定

由具有多年临床工作经验的医生对所有研究对象用ICD-10“抑郁发作”的诊断标准进行诊断并进行HAMD-17评定。

1.3 血清标本的收集及检测

严格控制在无月经来潮妇女的早卵泡期或月经来潮后3～7天，采集清晨空腹、静息状态下外周血5mL，待血块自然收缩后离心15min(转速为3 000r/min)，吸出血清、分装、标记后迅速置-80℃低温冰箱冷冻直至分析。罗氏全自动电化学发光免疫分析仪Coabs e601E-E以及配套试剂检测E2；人丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP-1)酶联免疫试剂盒(96T)检测血清MKP-1水平，在450nm波长处通过测定OD值绘制标准曲线计算样本浓度。每份血清样本平行检测2次，并取平均值进行统计学分析。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 入组资料比较

四组之间年龄和HAMD评分经正态性检验符合正态分布，采用one-way ANONA方差分析，同年龄段年龄比较显示无统计学差异(P>0.05)；同年龄段抑郁症组HAMD评分高于非抑郁症组，有统计学差异(P<0.05)，说明入组对象符合研究要求，见表1。

注：*与Δ比较，年龄因素P=0.114；Δ与#比较， HAMD评分P=0.325；&与#比较，年龄因素P=0.667，其余各组之间年龄因素和HAMD评分比较，P<0.05，均有统计学差异。

2.2 雌二醇结果比较

四组E2水平非正态分布，按以下标准分为三级：1级：< 49.6 pmol/L；2级：49.6～218 pmol/L；3级：≥ 218 pmol/L。采用秩和检验，结果显示：围绝经期抑郁症组与其他三组比较E2水平降低，有统计学差异(P<0.05)，见表2。

表2 围绝经期抑郁与非抑郁组、青年女性抑郁与非抑郁组E2结果比较

Table 2 Comparison of E2results among perimenopausal depression group, perimenopausal non-depression group, young women depression group and young women non-depression group

注：*与Δ比较，Z=-1.887，P=0.047；*与&比较，Z=-6.561，P=0.000；*与#比较，Z=-7.563，P=0.000；Δ与&比较，Z=-5.509，P=0.000；Δ与#比较，Z=-6.522，P=0.000；其余各组之间无统计学差异。

2.3 丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1结果比较

四组MKP-1通过正态性检验符合正态分布，采用one-way ANONA方差分析，围绝经期抑郁症组MKP-1水平高于其他三组，青年女性抑郁症组高于非抑郁症组，有统计学差异(P<0.05)，见表3。

注：*与Δ比较，P=0.000；*与&比较，P=0.000；*与#比较，P=0.000；&与#比较，P=0.049。其余各组之间无统计学差异。

2.4 相关性分析

将HAMD、E2分级和MKP-1水平分别进行Spearman相关性检验，结果显示：HAMD评分和E2分级呈显著负相关(R=- 0.227，P=0.033)；HAMD与MKP-1呈显著正相关(R=0.287，P=0.000)；E2分级与MKP-1呈显著负相关(R=-0.264，P=0.000)。

3 讨论

3.1 丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1在脑源性神经营养因子的丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶信号传导通路中对抑郁症的影响

MKP-1属于 MKPs家族中的一员，主要分布在细胞核内，是MAPK的三条信号传导通路的重要的负调节因子。MAPK是一种重要的生长信号调节蛋白，与细胞生长、分化、增殖、凋亡、免疫防御密切相关[4]。MKP-1 对肿瘤的影响已经得到广泛而深入的研究[5]，最新研究认为 MKP-1是中枢神经系统功能的重要调节者， 参与了中枢神经系统中学习、记忆、神经元及突触可塑性调节、神经元发生等多种重要功能，并影响细胞的增殖和激活[6]。其持续的激活可以导致MAPK的细胞外信号传导通路(extracellular regulated protein kinases ，ERK)抑制，导致抑郁症的发生，这一点从抑郁症自杀患者的海马mRNA检测已得到证实[3]。抑郁症患者 MKP-1 基因的活性是正常人的2倍，而敲除该基因的大鼠对精神压力具有良好的抵抗力，并且能耐受外来刺激[7]。

抑郁症的神经营养学说认为，神经营养因子的减少可能参与了抑郁症的发生[8]。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神经营养因子家族中含量最多的一种，抑郁症患者血浆BNDF水平明显低于对照组，经抗抑郁治疗后血浆BDNF水平高于基础值[9]，因此，BDNF水平的降低可能会导致抑郁症的发生。MAPK是BDNF的三条信号传导通路之一，研究发现，培养的抑制性神经元和兴奋性神经元中加入BDNF，MKP-1 的表达迅速发生改变[10]。因此，MKP-1的去磷酸化使整个反应更加精确的被调控，其在抑郁症的发生中起重要作用。

3.2 雌激素对脑源性神经营养因子的调控与抑郁症的发生

雌激素是有效的情绪调节剂，在动物实验中对抑郁模型动物能够发挥抗抑郁作用[11]，雌激素通过两条途径调控BDNF。一方面通过BDNF基因上的雌激素反应元件(estrogen response element，ERE)来调节[7]。雌激素通过调控诱导 ERE 内含基因从而上调BDNF的 蛋 白 表 达，发挥神经保护作用[8]。另一方面通过γ-氨基丁酸能(γ-aminobutyricacid ,GABA)神经元中存在的雌激素β受体(estrogen receptor bata，ERβ)，雌激素通过与ERβ结合调节GABA神经元，进而调节BDNF的表达[12]。因此，高的雌激素水平正向调控BDNF，减低抑郁症的发生。

3.3 围绝经期抑郁症的发生与丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1水平的关系

围绝经期卵巢功能逐渐衰竭，体内性激素水平发生了剧烈的变化，以E2水平的降低最为显著，导致内分泌失衡，抑郁症的发生显著上升[13]。本研究结果表明，围绝经期抑郁症组E2水平低于其他三组，并且抑郁症的严重程度与E2水平呈负相关关系。MKP-1水平在围绝经期抑郁组显著高于其他三组，青年女性抑郁症组MKP-1水平高于该年龄段对照组，表明MKP-1水平在抑郁症组较非抑郁症组有明显的高表达，同时在对MKP-1与E2的相关性分析中显示，两者之间存在正相关关系，因此血清MKP-1水平的升高与抑郁症的发生有关，并受到了E2水平的调节。

通过以上实验结果认为，围绝经期妇女抑郁症的高发受到了E2水平降低的影响，而E2水平降低引发了BDNF水平的降低，进一步影响到BDNF的MAPK/ERK传导通路水平下降，以致MKP-1负调节因子水平升高，进而减少BDNF蛋白的表达，最终可能导致抑郁症的发生。

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[专业责任编辑：韩 蓁]

孕妇使用化妆品或能诱发小孩孤独症

约克大学的研究者指出，孕早期的妇女应当避免接触一些产品，例如化妆品、清洁剂和药物，以保护胎儿大脑不受一些化合物的影响，这些化合物有可能诱发孤独症。这些产品都是日常经常使用的，例如乳霜、化妆品、清洁剂、杀虫剂、非甾体抗炎药(阿司匹林)、米索前列醇、用作工业润滑剂的多氯联苯、木材和纺织品中发现的多溴联苯、PVC地板含有的邻苯二甲酸、儿童玩具、洗液等。这些物品中含有某些化合物，能够潜在影响胎儿发育。报告指出，孕妇不仅要注意这些化合物的类型，还应注意使用的周期、频率及浓度，其可能危害胎儿大脑。研究者推荐妇女们了解这些环境物质的健康危害，从而减少胎儿疾病的风险。研究发表在《欧洲神经科学杂志》(European Journal of Neuroscience)。

Regulation of estrogen level on MKP-1 and its relationship with perimenopausal depression

HUI Ling-yun, WANG Ling, ZHANG Lin, LI Na, YU Xue-wen

(FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

estrogen; MKP-1; perimenopausal period; depression

2015-06-03

惠凌云(1974-)，女，主管技师，硕士，从事检验医学工作。

于学文，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.008

R711.7

A

1673-5293(2015)05-0931-03