胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移的治疗策略

任丽萍 欧阳观峰 陈武进

胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移的治疗策略

任丽萍 欧阳观峰 陈武进

胃肠胰神经内分泌肿瘤具惰性生长特点, 易发生肝转移。对于神经内分泌瘤(NET) G1/G2肝转移(非弥漫型)患者, 首先应尽可能切除原发灶, 再根据肝转移情况进行个体化治疗。神经内分泌癌(NEC) 及NET G1/G2肝内弥漫转移或局部治疗后复发时, 选择内科治疗。

神经内分泌肿瘤；肝转移；治疗

胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NENs)起源于胃肠胰神经内分泌细胞, 按临床表现分为两类：一类为功能性, 常有相关激素引起的症状；另一类为非功能性, 占GEP-NENs的大部分, 缺乏典型临床表现[1], 易与其他胃肠道肿瘤混淆。多数GEP-NENs患者发现时已属晚期, 肝脏是最常见的转移部位, 发生率高达44%～73%[2], 预后较差。

1 分类和分级

GEP-NENs具有高度异质性, 临床上以其分类和分级情况来判断预后、指导治疗。

1.1 分类 目前采用2010 年WHO分类：①NET。②NEC,包括大细胞NEC 和小细胞NEC。③混合性腺神经内分泌癌(MANEC)。④增生性和肿瘤前病变[3]。

1.2 分级 依据核分裂像和(或)Ki-67指数情况进行分级[3]：①G1, 低级别：核分裂像为1个/HPF, Ki-67指数≤2%。②G2, 中级别：核分裂像为2～20个/HPF, Ki-67指数3%～20%。③G3, 高级别：核分裂像为＞20个/HPF, Ki-67指数＞20%。两者不一致时, 应采用分级更高的结果。G1和G2属NET范畴, G3为NEC。文献报道[4], G1、G2、G3的5年存活率分别为95.7%,73.4%和27.7%, 级别越高,预后越差。

2 治疗手段

目前主要治疗手段有手术治疗、局部治疗以及内科治疗。

2.1 手术治疗 手术切除是目前唯一可能根治GEP-NENs原发灶及肝内转移灶的方式。目前广为接受的手术策略是[5]：①肝转移灶局限在单肝叶、或可一次手术切除的连续肝段,尽量同时切除转移灶及原发灶。②如左右肝叶同时转移、一次手术无法切除所有病灶, 考虑减瘤术以减轻肿瘤负荷, 残余病灶采用其他局部治疗或内科治疗。③如肿瘤过大或患者身体状况欠佳, 考虑分期切除原发灶与转移灶。④对于弥漫性肝转移且无肝外转移灶、其他治疗方法无效者, 尤其＜50岁者, 且Ki-67指数＜10%, 可考虑行肝移植。总的来说, 手术切除对于病理分级低(NET G1/G2)、转移灶局限、能一次切除的患者, 获益明确。原发灶病理分级高者(NEC)接受根治性手术或是减瘤手术, 远期生存是否依然获益, 目前尚不明确。此外, NENs的肝移植也存在很大争议。

2.2 局部治疗 针对肝脏转移灶的局部治疗包括射频消融(RFA)、肝动脉介入栓塞(TAE)、肝动脉介入化疗栓塞(TACE)等。① RFA对于直径≤4 cm且不紧贴肝脏大血管的转移灶,可选择RFA。Strosberg等报道：97%患者经腹腔镜行RFA后临床症状完全或部分缓解, 无进展生存期(PFS)为术后1.3年, 总生存期(OS)为术后6年。RFA不适用于＞5 cm的病灶,对肿瘤数目也有限制。②TAE/TACE 适用于肝脏多发转移灶,无法手术, 亦不适合做RFA的NET G1/G2患者。肝内广泛转移的患者原则上不予TAE/TACE[6]。拟行Whipple术式切除原发灶的患者应避免行TAE/TACE。对于TACE是否优于TAE以及术中灌注何种药物可取得更好的抗癌效果, 目前尚缺乏大规模临床试验数据。

2.3 内科治疗 NEC及NET G1/G2肝内弥漫转移或局部治疗后复发时, 应予以内科治疗。①生物治疗。包括生长抑素类似物(SMS)和干扰素(IFN)治疗。SMS最初应用于减轻类癌症状, 但近年来越来越多证据表明其可能有抗肿瘤生长、稳定肿瘤的作用[6]。IFN临床上常作为单独应用SMS治疗不敏感时的二线治疗方案[7]。②系统化疗。GEP-NENs对化疗客观有效率偏低, 约0～33%[7]。低分化转移灶(Ki-67≥10%)一线治疗可选择化疗, 高分化病灶可在其他治疗失败后选择化疗作为二线治疗。在化疗药物选择上以链脲霉素为基础的联合方案, 可用于分化较好的原发胰腺的转移性神经内分泌瘤[7]。FCiSt方案(链脲霉素+5-FU +顺铂)可用于分化较好的非胰腺来源的转移性GEP-NENs[5]。此外, 替莫唑胺、卡培他滨、达卡巴嗪等也被广泛用于治疗分化相对好的转移性GEP-NENs。NEC对化疗相对敏感, NCCN建议参考小细胞肺癌的化疗方案。其中顺铂+依托泊苷方案有效率为55%～80%, 中位存活期为8～11个月[5]。③靶向治疗。与生物治疗或化疗联用可提高疗效。主要药物有两类, 即：血管生成抑制剂及哺乳动物雷帕霉素受体(mTOR)抑制剂。第一类药物有：贝伐单抗以及酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和索拉非尼；第二类药物有:依维莫司和替西罗莫司。其中, 舒尼替尼、依维莫司已于2011年5月被FDA批准用于治疗进展期胰腺神经内分泌瘤。

3 小结

对于有肝转移GEP-NENs患者, 应根据原发灶部位、肿瘤分化程度、肝转移灶侵犯范围等因素制定个体化综合治疗策略。临床上常需多学科协作诊治, 以制定最佳治疗方案。总的来说, 手术是病理分级低(NET G1/G2)、病情局限、可一次切除病灶的主要治疗手段；射频消融及肝动脉栓塞等局部治疗可用于无法手术的病灶。内科药物治疗适用于NEC及NET G1/G2肝内弥漫转移或局部治疗后复发转移者。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.16.101

2015-04-09]

350004 福建中医药大学附属人民医院