应激与血栓形成研究进展

韩业兴 赵欢欢 娄春光 孙启铭

1.河北省人民检察院，河北石家庄 050000；2.河北医科大学法医学系，河北石家庄 050017

过去几十年的临床数据表明，精神应激可以导致心血管疾病的发病率和死亡率提高1.5～2.5 倍[1-2]。 在全球Interheart 病例对照研究中发现，1/3 心肌梗死患者的发病与精神因素有关，比如抑郁、工作压力、家庭以及经济危机等[3]。 大量的流行病学数据以及实验结果表明应激引起的血液高凝状态可以导致血栓的形成[4]。 在应激过程中，血液凝固的加速，纤维蛋白溶解进程受到抑制，血小板活性增强，在动脉粥样硬化形成以及血栓形成中发挥了重要的作用[4]。同样，有证据表明精神应激可以作为静脉血栓栓塞的危险因素[4]。持续应激可明显增加静脉血栓栓塞的发生率，有研究表明抑郁症人群发生静脉血栓栓塞的概率是非抑郁人群的1.6 倍[4]。 经历自然灾害后的急性创伤性应激被认为是肺栓塞发生的潜在因素[5]，而长途航空旅行所带来的精神应激导致的凝血系统的异常激活也可能是静脉血栓栓塞的发生机制[6]。 应激还可促进不良健康行为的发生， 导致自主神经和内分泌系统的失调，由此引起的生理功能的障碍（如血凝过快）可对脉管系统造成严重的影响。

1 精神应激与血液凝固

应激是一种全身性的非特异性反应，表现为应激源，感知觉传入，从而产生应激反应的过程。值得注意的是，应激反应（如凝血因子活性的增加）并不是机体暴露于应激源时的直接反应，中间过程还需要经过皮层中枢对信息的处理，即认知评估。 不同的个体面临同样程度的应激可能会产生不同程度的应激反应，这取决于个体对应激源的预测和评估。机体感受的应激源的刺激后，信号传入大脑，经过高级认知中枢对信号的评估产生应对决策。 随后，交感神经系统和下丘脑垂体肾上腺轴被激活，通过神经内分泌系统分别调节凝血和纤维蛋白溶解途径，进而参与血栓的形成。

影像学研究表明，中枢一些脑区特别是皮质边缘脑区在应激相关血液凝固过程中发挥了关键的调控作用[7]。与影像学结果一致，研究发现电刺激狗的下丘脑外侧可上调凝血因子Ⅷ（FⅧ）的水平，而电刺激海马则表现为相反的结果，提示不同脑区在应激导致血液凝固过程中发挥了不同的作用[7]。此外，在应激相关精神障碍， 如抑郁和焦虑患者体内，5-羟色胺能神经元的神经传递功能明显受损， 血小板对5-羟色胺的反应性也明显升高[8]。 血小板和神经元上的5-HT2A受体以及5-羟色胺转运体的表达受到相同转录因子的调控。 有学者提出了脑-血小板-冠脉系统通路假说， 即应激导致5-羟色胺能神经元功能的失调参与了血小板的激活，进而促进冠状动脉内血栓的形成[9]。

2 急性应激和血栓形成

在急性应激过程中，许多促凝血因子的水平明显上调，如FⅦ︰C、FⅧ︰C、FⅫ︰C、纤维蛋白原、血小板、 血管性血友病因子抗原以及纤溶酶原激活因子等，这些都表明急性应激通过激活凝血和纤溶蛋白溶解途径参与血栓形成的过程[10-11]。 作为凝血反应的标志物，凝血凝血酶-抗凝血酶复合物和D-二聚体的水平在急性应激时也明显上调[12]。 虽然，在急性应激过程中，凝血反应和纤维蛋白溶解途径均被激活，但是凝血过程在其中起到了主要的作用，表现为血液凝固倾向。 在健康人群中，应激可导致凝血因子（FⅦ︰C、FⅧ︰C、FⅫ︰C） 和纤维蛋白原的水平上调5%～10%，凝血酶原时间百分比明显增大（提示外源性凝血途径的激活），部分凝血激酶时间明显缩短（提示内源性凝血途径的激活）[13-14]。急性应激反应作为机体应对刺激的保护因素，上调的凝血因子和血小板活性在应激因素终止后20～45 min 回落到应激前水平[15]。

在应激引起血液凝固以及血栓形成的过程中，社会因素、心理因素、个体健康状态均参与了其中的调节。 研究表明，机体遭受应激及应激后20 min 内，D-二聚体的升高与年龄因素密切相关，提示老年人在经历应激时发生血栓的风险明显增高[16]。 男性经历应激时，血液凝固相对于女性更为明显，表现为凝血因子FⅦ︰C 在男性升高的水平高于女性。 处于低社会经济地位的人群，应激导致FⅧ︰C 的升高可以持续到应激后45 min，而在中、高层社会经济地位的人群中，升高的FⅧ︰C 在应激结束后降低到正常水平[16]。 另外，相对于健康人群，冠心病患者遭受应激时血小板以及D-二聚体活性更高， 恢复到正常水平的时间也相对延长[17]。

交感神经系统激活后释放儿茶酚胺类递质，特别是肾上腺素可在几分钟内剂量依赖的激活血管内皮细胞（受交感神经支配的动脉和小动脉）上的β2肾上腺素受体，进而促进内皮细胞内储存的FⅧ、血管性血友病因子（VWF）以及组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，t-PA）释放到外周循环中[18]。另外， 儿茶酚胺类递质还可促进肝脏FⅧ的释放，并且影响肝脏对t-PA 和D-二聚体的清除过程。 应激时， 外周循环中凝血酶-抗凝血酶复合物水平的升高伴随着β2肾上腺素受体敏感性以及去甲肾上腺素水平的上调， 并且去甲肾上腺素与D-二聚体的上调具有直接相关性。研究还发现，相对于正常人群，给予高血压患者非特异性β 受体激动剂可引起血清VWF水平的明显上调。 凝血酶是血小板的潜在性激活剂，其在应激过程中的发挥了对血小板的激活作用[19]。 急性应激时，α2 受体的激活上调血小板的活性，而β2肾上腺素受体的激活发挥相反的作用[20]。 高血压患者体内血小板的活性高于正常人群，提示高血压患者在经历应激时其交感神经的兴奋更易于血栓的形成。

除了交感神经系统的参与外， 血浆容积的减少（血液浓缩） 同样在急性应激致血液凝固中发挥了重要的作用。 在健康人群，血压升高和血浆外渗到组织间隙均可促进急性应激相关的血液浓缩，进而导致组织间隙内纤维蛋白原， 凝血素以及凝血因子FⅤ、FⅧ、FⅩ、FⅫ、VWF 的升高[21]。 此外，血液动力学的改变以及炎症因子的变化与急性应激密切相关，血液动力学的变化有利于脆性斑块的形成，而炎症因子的释放则使得形成的斑块更加稳定，有利于血栓的形成以及血栓栓塞的发生[22]。

3 慢性应激和血栓形成

多种形式的慢性心理应激，如工作压力、创伤后应激障碍（post traumatic stress disorder，PTSD）均伴随凝血反应的改变。 与急性应激相似，慢性应激也可导致凝血反应标志物，特别是纤维蛋白原、D-二聚体、FⅦ︰C、FⅧ︰C 和VWF︰Ag 的明增加[10-11,23]。 与急性应激不同的是， 慢性应激可抑制纤维蛋白溶解途径，表现为纤溶酶原活化物抑制因子-1（PAI-1）︰Ag、t-PA︰Ag 的上调，PAI-1 活性的上升和t-PA 活性的下降。 此外，慢性应激还可改变凝血系统和纤维蛋白溶解系统之间的平衡，使得机体长期处于血液凝固性过高的状态，增加了血栓形成的风险性[10-11,23]。

处于较低社会经济地位的人群经常处于一种慢性应激状态。 有证据表明收入低、学历低以及社会地位低的人群体内纤维蛋白原，FⅦ︰C 以及VWF︰Ag的水平较高[24]。 Meta 分析的数据还表明，失业人员体内纤维蛋白原的水平明显高于从业人员[24]。 工作压力所导致的应激多与工作人员对付出和获得报酬之间的不平衡有关，表现为纤维蛋白原和FⅦ︰C 的上调和纤溶能力的下调 （t-PA 活性下降伴随PAI-1︰Ag的增加）。 有研究表明在经历一段负担过重的工作期间， 工作人员体内FⅦ︰C，FⅧ︰C 和纤维蛋白原明显升高，磷酸腺苷（adenosine phosphate，ADP）和凝血酶诱导血小板大量聚集， 但是凝血酶原时间（prothrombin time，PT）和部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT） 的水平并无明显的变化[25]。 PTSD 的核心症状有三组，即创伤性再体验症状、回避和麻木类症状、警觉性增高症状。表现为患者的思维、记忆或梦中反复、不自主地涌现与创伤有关的情境或内容，伴有注意不集中、激惹性增高及焦虑情等，并且这些症状可持续至少1 个月。 经历意外后的发生PTSD 患者体内sTF 的水平明显高于不发生PTSD 的人群， 并且有证据表明sTF 与PTSD 的创伤性再体验症状、回避和麻木类症状直接相关[26]。 但是，PTSD 的症状与PT、APTT、FⅦ︰C、D-二聚体以及纤维蛋白肽A 的水平并不相关， 在患有PTSD 和无PTSD 症状的退伍军人体内血小板活性与P-选择素的水平并无明显差异[27]。 有研究还证实，PTSD 患者体内的血小板对α2 受体介导的肾上腺素/ADP 的反应性增高。 患有PTSD 的陈旧性心肌梗死患者经历创伤后体内可溶性P-选择素的水平明显高于非PTSD 患者，纤维素原以及D 二聚体水平也明显上调[28]。

慢性应激所致心理困扰是一种对负面情绪的不良反应，比如抑郁和焦虑等精神疾病。研究表明，抑郁症状与血小板活性以及纤维蛋白原的水平增高密切相关[29]。 动脉粥样硬化伴有明显抑郁的患者血浆中血小板释放因子（血小板因子4、BTG）的水平明显高于不伴有抑郁症状的患者，另外，抑郁患者血浆内PAI-1的活性也明显升高[30]。 紧张、愤怒和敌意等不良情绪与FⅦ︰C 的水平直接相关，提示焦虑和抑郁患者体内外源性凝血途径的激活可能是血栓形成的主要机制[31]。 不良情绪还可增加冠心病的发病风险，有利于血栓的形成。失去亲人的痛苦可以导致体内血小板聚集，VWF︰Ag 和FⅧ︰C 的水平升高， 但是纤维蛋白原的水平并无明显变化[33]，而身体疲惫则与纤维蛋白原和PAI-1 的活性升高密切相关[33]。

下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活和副交感神经系统的抑制可能是慢性应激区别于急性应激状态下血凝过快的主要机制。冠心病患者血清内皮质醇的水平与纤维蛋白原和VWF︰Ag 的浓度直接相关，PAI-1抗原的上调可能是导致心率加快的原因之一[34]。 临床研究发现，外周循环内PAI-1 的水平与自主功能障碍有关。并且动物实验也表明，慢性温和应激、束缚应激以及肾上腺素/去甲肾上腺素注射均可导致啮齿类动物体内PAI-1 的基因表达明显上调[35]。 此外，慢性应激状态下的血凝过快还与轻度全身炎性反应相关。炎性反应和凝血反应相互作用参与了动脉粥样硬化的形成过程，轻度炎性反应（可表现为外周循环内IL-6和C-反应蛋白的升高） 是慢性应激导致动脉粥样硬化以及血栓形成的主要机制[36]。

总之，凝血反应是机体经历急性应激时的一种保护反应，但是当应激源长期存在时，凝血反应的过度则有利于血栓的形成，甚至导致静脉栓塞的发生。 应激导致凝血反应的机制涉及到体内神经内分泌系统以及自主神经系统的参与。 已知，凝血反应与动脉粥样硬化以及静脉血栓形成密切相关，因此凝血状态的异常可被认为是应激导致血栓形成的可能机制。然而明确应激与血栓形成的关系还需要临床证据的支持，尤其是明确急、慢性应激与正常人群及冠心病和静脉栓塞患者血栓形成和复发的关系。

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