阿霉素脂质体导致的手足综合征研究进展

邓 博，贾立群

（中日友好医院 中医肿瘤科，北京 100029）

恶性肿瘤发病率逐年升高，新化疗药物在肿瘤临床的应用日益广泛，提高了抗肿瘤疗效的同时也出现了许多新的化疗不良反应，成为肿瘤临床难治的并发症。 化疗药物引起的手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）是目前肿瘤临床常见的不良反应，严重时影响肢体功能、导致痛性残疾，降低患者生活质量，还可能使有效的治疗被迫中断，间接影响患者的治疗获益[1，2]。

1 阿霉素脂质体（doxorubicin liposome）

脂质体（liposome）是一种具有类似生物膜结构的磷脂双分子层小囊泡。 脂质体作为载体，使药物水溶性大大增加，有利于药物的吸收。 另外脂质体主要被网状内皮系统吞噬，使其包裹的药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高了药物的器官靶向性，达到减毒增效的作用。第一代传统脂质体单纯由磷脂、胆固醇组成，如多柔比星柠檬酸盐脂质体注射液Myocet （Evacet），主要用于治疗转移性乳腺癌。 第二代为长循环脂质体，是在脂质体中掺入一定比例的糖脂（如单唾液酰神经节苷脂）或在磷脂分子上联接多羟基的物质 （如聚乙二醇，polyethylene glycol，PEG），如Doxil 和Caelyx，和我国生产的里葆多。 主要用于治疗HIV-Kapasi 肉瘤晚期或转移性卵巢癌。 第三代是连有单克隆抗体的脂质体，即在脂质体表面连接上特殊的归巢装置（homing devices），赋予脂质体主动靶向性，目前处于临床试验阶段。

2 HFS

HFS 又称为掌跖感觉丧失性红斑 （palmoplantar erythrodysesthesia，PPE） 或肢端红斑 （acral erythema）。 早在1984 年由哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的Jacob Lokich 和Chery Moore 进行了报道，在长期反复接受5 氟尿嘧啶（5-fluorouacil，5-Fu）或阿霉素脂质体化疗的患者中发生这种特异性的皮肤综合征[1]。 阿霉素脂质体心脏毒性的发生率降低，但发生HFS 风险性增高[1～3]，HFS 发生率为40%～50%[2]，3 度HFS 发生率约为20%[4，5]。 HFS 是阿霉素脂质体主要的剂量限制性毒性反应。

临床表现： 阿霉素脂质体导致的HFS 典型临床表现为掌跖感觉丧失和刺痛，多发生于化疗开始后2～12d。 随着病情进展，3～4d 后患者痛温度觉下降，但压力觉、轻触觉，本体觉保留。类似小神经纤维病变。神经系统症状出现后，伴发掌跖红斑水肿，边界明显，伴有紫色水肿。 在手指侧面和远端脂肪垫最为显著[6～8]。 1～2 周后，红斑可进展为水疱，而后出现脱皮、结痂、糜烂、溃疡和表皮坏死。

3 分级与生活质量评价

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和美国国立癌症研究所不良事件常见的术语标准（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE） 对化疗药物引起的HFS 定义了明确的分级标准[1]。 WHO 分级标准共4 级：1 级为手足感觉迟钝、麻刺感；2 级为握物、行走不舒服，无痛感的隆起或红斑；3 级为掌、足底出现疼痛的隆起和红斑，甲周红斑和隆起；4 级为脱皮、溃疡、发疱、重度疼痛。NCI-CTCAE 分级标准共3 级：1 级为肤色改变或皮炎，但不疼痛（如：红斑、脱皮）；2 级为肤色改变且疼痛，但不影响功能；3 级为肤色改变且疼痛，影响功能。 另外Lorusso[9]报道了阿霉素脂质体诱导的HFS 分级标准。

生活质量评分常采用卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分、东部肿瘤协作组织（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 评分和美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）疼痛影响评估。 此外，Sibaud[2]报道了HFS 专用的生活质量分级评分标准，问卷对患者疼痛情况、用钥匙开门、做饭、化妆/刮胡子、穿紧身内衣/袜、穿鞋、穿衣时间、坐卧时间、站立、行走、入睡、工作、日常活动及人际关系共14 项进行调查，所以命名为HFS-14 调查问卷。 采用HFS-14 对187例化疗至HFS 高危患者进行生活质量评价， 并与皮肤病学生活质量指数 （dermatology life quality index，DLQI） 评分及皮肤病专用生活质量量表Skindex-16 进行对比。结果表明，HFS-14 可有效评价HFS 患者生活质量，结果可靠；并且比皮肤病专用生活质量评价量表DLQI 及Skindex-16更为有效[10]。

随着靶向治疗药物的广泛应用，HFS 与靶向药物导致的手足皮肤反应（hand-foot skin reaction，HFSR）经常合并发生。因此，2015 年Anderson 报道了对HFS 及HFSR 均适用的生活质量评价调查问卷[11]（hand-foot skin reaction/syndrome and quality of life，HF-QoL）。 HF-QoL 问卷比HFS-14 问卷更为详细，包括手部及足部皮肤发红或褪色、趾甲颜色或外观改变、疼痛、对压力敏感、灼热感、皮肤破裂或脱皮、皮肤增厚或硬茧、麻木或刺痛、肿胀、水泡或溃疡共20 项症状及体力状况、自理能力、社交及心理方面，共18项日常生活活动的分级评分， 比HFS-14 问卷更为详细。采用HF-QoL 问卷对223 例HFS（或合并HFSR）局部进展期或转移性乳腺癌患者进行观测，并与乳腺癌生活质量量表 （functional assessment of cancer therapy-breast cancer，FACT-B）， 及NCI-CTCAE V3.0 进行对比。 结果表明HFQoL 可显著辨别HFS 及HFSR 的NCI-CTCAE 分级，并与FACT-B 具有一致性。 提示HF-QoL 适用于HFS（或合并HFSR）患者的生活质量评价。

4 病理改变

阿霉素脂质体导致的HFS 病理学改变为非特异性，类似于细胞毒性反应。角质层角化过度，棘层海绵样水肿，基底层呈现局灶性空泡样变性，表皮血管周呈轻度淋巴细胞浸润和黑色素沉积。 表皮层改变包括血管扩张，乳头样水肿，血管周的淋巴细胞浸润。严重者可见表皮全层坏死，与临床严重程度分级相一致[6，12]。

5 发病机制

研究表明，静脉给药后阿霉素脂质体首先围绕在深部和浅表的外分泌腺，而后渗透到手足的角质层。 亲水外层促进阿霉素脂质体随汗液排出，导致药物在汗腺积累。 摩擦和反复的创伤损害毛细血管，导致药物外渗入皮肤[1，2，5]。手足部角质层厚，起到储存作用。 导致氧化损伤和毒性自由基的产生。HFS 好发于手掌和足趾可能是由于这些部位汗腺密集。 局部毛细血管丰富、温度高和细胞转化快也促使HFS 的发生。

Charrois 和Elbayoumi 分别报道了阿霉素脂质体的药代动力学和体内分布的小鼠模型。小鼠尾静脉注射阿霉素脂质体后，出现PPE 样皮损。大体观察可见足底充血，轻度肿胀，但爪子重量不变。 给药4 次后PPE 样皮损发生率为70%。 耳廓红斑发生率为80%。 发生机制与阿霉素脂质体在爪组织中半衰期相对较长[13]，及小鼠耳廓表皮组织薄、协助散热，导致阿霉素脂质体易于积聚在爪组织及耳廓有关[14]。 采用肿瘤特异性单克隆抗体2C5 对阿霉素脂质体进行修饰，可使药物在肿瘤组织特异性积累，并明显减少耳廓红斑等副反应。

2013 年Yokomichi[15]首次报道了大鼠HFS 模型，SD 大鼠尾静脉注射阿霉素脂质体（10mg/kg，Q3d），给药4 次后大鼠足底出现红肿、干燥。 病理HE 染色下，可见表皮层厚度变薄，颗粒层厚度变薄，基底层和棘层间细胞数量减少，细胞排列紊乱。 天狼星红染色可见胶原纤维排列紊乱、破坏。TUNEL 染色可见基底层细胞凋亡。表皮内白细胞介素（interleukin，IL）-10、IL-1β、 中性粒细胞趋化因子-3（cytokine-induced neutrophil chemoattractant 3，CINC3） 和CX3-C 趋化因子配体1（chemokine C-X3-C motif ligand 1，CX3CL1） 等细胞因子明显升高。 采用人永生表皮细胞HaCaT 进行离体研究表明， 阿霉素可促进HaCaT 细胞表达炎性相关细胞因子，包括IL-8，CX3CL1 等。 另外阿霉素和铜离子的相互作用产生氧自由基，导致角质细胞凋亡。

6 剂量调整原则

治疗HFS 的有效方法是降低剂量、延长给药周期，甚至停药。 Lorusso[9]报道了阿霉素脂质体的分级剂量调整原则。 HFS 虽没有生命危险，但是一旦发生却严重影响患者生活质量，使有效的抗肿瘤治疗被迫中断，从而影响治疗的效果[1，2，9]。

7 预防与治疗措施

（1）患者宣教和支持疗法：通过对患者宣教和监测可尽早发现并及时采取治疗[16]。 减少患者的恐惧，帮助其放松及调整心态并配合治疗。 应告知患者减少手/足部位皮肤损伤的几率， 如外出时着长衣长裤以避免日光直接照射。 穿戴宽松的鞋袜、手套以避免手足的频繁摩擦和过度受压，并避免进行较重的体力劳动和激烈的运动。 对于皮肤感觉异常的患者，应避免接触过冷、过热、尖锐及刺激性物品，以免发生冻伤、烫伤和外伤。坐或躺在松软的表面上且尽可能抬高腿等。 支持疗法包括局部伤口的护理，以有助于康复和预防感染并且使用镇痛药；应保持受累皮肤湿润，并使受损皮肤免受其他潜在抗原性物质的刺激[17]。

（2）局部冷却：Mangili 报道[18]，接受阿霉素脂质体治疗的患者， 在给药期间通过用冰袋贴敷在手腕和踝关节部位，可够明显降低HFS 的发生率和严重程度。 冰袋贴敷组的HFS 发生率为7.1%，而未予冰袋治疗的对照组HFS 的发生率为36%。HFS 发生率的降低可能与冰敷诱导血管收缩，减少药物在四肢的释放有关。

（3） 维生素B：Vail[19]采用随机、双盲、安慰对照的方法观测了维生素B6 对犬HFS 的干预作用。 在阿霉素脂质体化疗期间，同时口服维生素B6，结果发现HFS 临床体征分级评分明显下降。 在安慰剂组HFS 加重的程度及停止化疗的可能性是维生素B6 组的4.2 倍。 但病理组织学分级评分未见明显下降。提示维生素B6 没有完全缓和HFS，但毒性进展速度变慢并且更不易使治疗延迟或中断。

（4）皮质激素：地塞米松已经被许多研究者用于预防HFS，Drake 等[20]采用前瞻、对照的方法评价了口服地塞米松治疗脂质体阿霉素导致HFS 的疗效。 结果表明在妇科肿瘤患者中，使用口服地塞米松治疗HFS 的患者，可按原始剂量和给药周期完成5 个周期阿霉素脂质体化疗。而没有使用口服地塞米松治疗的对照组，均需要不同程度的减量或延迟给药。 地塞米松对HFS 发生率影响的机制还不很清楚，可能与减轻炎症性反应有关。

（5）二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）：Lopez 等[21]报道局部应用DMSO 成功治疗了阿霉素脂质体导致的3级HFS。 局部应用99%的DMSO，4 次/d， 连续14d 能使3级HFS 明显缓解。 阿霉素脂质体的皮肤毒性可能是通过站立或握物导致脂质体停留在微毛细管端，从而使阿霉素外渗进入手掌、足底的皮下组织。 DMSO 可以转运游离的阿霉素进入循环系统并起抗氧化剂的作用，因此预防阿霉素在局部软组织的毒性作用。

（6）中药：外用中药不干扰化疗药物在体内的代谢，具有简、便、廉、验等特点。 多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究表明[22]，通络散配方颗粒外用洗/浸患部，治疗化疗性HFS 具有良好的临床疗效和安全性。 同时动物实验的结果提示，通络散配方颗粒对阿霉素脂质体和5Fu/卡培他滨导致的HFS 均具有良好疗效和安全性。

[1] Miller KK，Gorcey L，McLellan BN.Chemotherapy -induced hand-foot syndrome and nail changes：A review of clinical presentation，etiology，pathogenesis，and management [J].J Am Acad Dermatol，2014，71（4）：787-794.

[2] Sibaud V，Dalenc F，Chevreau C，et al.HFS-14，a specific quality of life scale developed for patients suffering from hand-foot syndrome[J].Oncologist，2011，16（10）：1469-1478.

[3] Lokich JJ，Moore C.Chemotherapy-associated palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome [J].Ann Intern Med，1984，101（6）：798-799.

[4] O’Brien ME，Wigler N，Inbar M，et al.Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl （CAELYX/Doxil）versus conventional doxorubicin for first -line treatment of metastatic breast cancer[J].Ann Oncol，2004，15：440-449.

[5] Gordon AN，Fleagle JT，Guthrie D，et al.Recurrent epithelial ovarian carcinoma：a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan [J].J Clin Oncol，2001，19：3312-3322.

[6] Lotem M，Hubert A，Lyass O，et al.Skin toxic effects of polyethylene glycol -coated liposomal doxorubicin [J].Arch Dermatol，2000，136（12）：1475-1480.

[7] 王敏，刘建红，张柳柳.应用里葆多致手足综合征的观察和护理[J].齐齐哈尔医学院学报，2011，32（24）：4087-4088.

[8] Nagore E，Insa A，Sanmartin O.Antineoplastic therapy-induced palmar plantar erythrodysesthesia （hand -foot.）syndrome：incidence，recognition and management [J].Am J Clin Dermatol，2000，1（4）：225-234.

[9] Lorusso D，Di Stefano A，Carone V，et al.Pegylated liposomal doxorubicin -related palmar -plantar erythrodysesthesia（'hand-foot' syndrome）[J].Ann Oncol，2007，18 （7）：1159-1164.

[10] Mikoshiba N，Yamamoto-Mitani N，Sato K，et al.Validation of the Japanese version of HFS-14，a disease-specific quality of life scale for patients suffering from hand-foot syndrome[J].Support Care Cancer，2015，23（9）：2739-2745.

[11] Anderson RT，Keating KN，Doll HA，et al.The hand-foot skin reaction and quality of life questionnaire：an assessment tool for oncology[J].Oncologist，2015，20：1-8.

[12] Cady FM，Kneuper-Hall R，Metcalf JS.Histologic patterns of polyethylene glycol-liposomal doxorubicin-related cutaneous eruptions[J].Am J Dermatopathol，2006，28（2）：168-172.

[13] Charrois GJ，Allen TM.Multiple injections of pegylated liposomal doxorubicin：pharmacokinetics and therapeutic activity[J].J Pharmacol Exp Ther，2003，306（3）：1058-1067.

[14] Elbayoumi TA，Torchilin VP.Tumor-specific antibody-mediated targeted delivery of Doxil reduces the manifestation of auricular erythema side effect in mice [J].Int J Pharm，2008，357（1-2）：272-279.

[15] Yokomichi N，Nagasawa T，Coler-Reilly A，et al.Pathogenesis of hand-foot syndrome induced by PEG-modified liposomal doxorubicin[J].Hum Cell，2013，26（1）：8-18.

[16] Von Moos R，Thuerlimann BJ，Aapro M.Pegylated liposomal doxorubicin-associated hand -foot syndrome：recommendations of an international panel of experts[J].Eur J Cancer，2008，44（6）：781-790.

[17] Wilkes GM，Doyle D.Palmar-plantar erythrodysesthesia[J].J Oncol Pharm Practice，2003，9（4）：137-150.

[18] Mangili G，Petrone M，Gentile C，et al.Prevention strategies in palmar-plantar erythrodysesthesia onset：the role of regional cooling[J].Gynecol Oncol，2008，108（2）：332-335.

[19] Vail DM，Chun R，Tham DH，et al.Efficacy of pyridoxine to ameliorate the cutaneous toxicity associated with doxorubicin containing pegylated （Stealth）liposomes：a randomized double-blind clinical trial using a canine model[J].Clin Cancer Res，1998，4（6）：1567-1571.

[20] Drake RD，Lin WM，King M，et al.Oral dexamethasone attenuates Doxil （r）-induced palmar-plantar erythrodysesthesias in patients with recurrent gynecologic malignancies[J].Gynecol Oncol，2004，94（2）：320-324.

[21] Lopez A，Wallace L，Dorr R，et al.Topical DMSO treatment for pegylated liposomal doxorubicin-induced palmar-plantar erythrodysesthesia [J].Cancer Chemother Phamacol，1999，44（4）：303-306.

[22] 娄彦妮，陈信义，田爱平，等.通络活血法外用治疗化疗性手足综合征临床研究[J].辽宁中医药大学学报，2013，15（4）：68-70.

[3] 陈德玉.颈椎后纵韧带骨化症的治疗现状[J].中国脊柱脊髓杂志，2010，20：181-183.

[4] Iwasaki M，Okuda S，Miyauchi A，et al.Surgical strategy forcervical myelopathy due to ossification of the posterior longitudinal ligament.Part 2：Advantages of anterior decompression and fusion over laminoplasty [J].Spine （Phila Pa 1976），2007，32：654-660.

[5] 任斌，蔡林，陈志龙，等.前路手术治疗合并邻近椎间盘突出的颈椎后纵韧带骨化症[J].中国骨与关节杂志，2012，1（1）：46-49.

[6] 王新伟，袁文，陈德玉，等.前路根治减压治疗严重颈椎后纵韧带骨化症[J].中华外科杂志，2008，46：263-266.

[7] Brandner S，Thaler C，Buchfelder M，et al.Brain-de rived protein concentrations in the cerebrospinal fluid：contribution of trauma resulting from ventricular drain insertion[J].J Neuro-trauma，2013，30（13）：1205-1210.

[8] 杨民，丁国正，党耕町.颈椎间盘突出致脊髓半切综合征的治疗[J].中华医学杂志，2013，93（17）：1349-1351.