自身免疫性胰腺炎研究进展

自身免疫性胰腺炎研究进展

柳思琪1，李天龙2，李田田1，金珍婧1*

(1.吉林大学第二医院 肝胆胰内科，吉林 长春130041；2.吉林大学第二医院 急救医学科)

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是慢性胰腺炎的一种特殊类型，以阻塞性黄疸、胰腺肿大伴胰管狭窄、淋巴浆细胞浸润及纤维化为主要特点，是一种对激素治疗敏感的胰腺良性病变。最新AIP国际共识诊断标准(International Consensus Diagnostic Criteria,ICDC)[1]将AIP分为两个亚型。其中1型相对常见，病灶以IgG4 阳性细胞浸润为主要特点，累及胰腺本身及外周多个器官，为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic clerosing pancreatitis,LPSP)；2型是特发导管中心性慢性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis,IDCP)，它很少有IgG4阳性细胞浸润，临床诊断比较困难[2]。如今，随着人们对该病认识程度的加深及相关检测技术的提高，发现AIP有时很难与胰腺癌、胆管癌等疾病鉴别，以至于部分病例被误诊，进而被给予不必要的手术治疗。因此，本文就AIP的发病机制、临床表现、影像学以及血清学特点作一综述，并重点阐述近年来有关AIP的诊疗进展。

1发病机制

1.1　免疫机制

在体液免疫方面，研究表明AIP的发生与自身抗体密切相关[3]。主要表现在：①大多数AIP患者具有高球蛋白血症，血清IgG4水平高，但具体作用机制尚不清楚；②I型与II型碳酸酐酶抗体阳性时可促进胰腺损害，尤其后者作用更加显著，其特异性高，当与IgG4同时升高时，对AIP具有诊断价值；③另有文献报道称乳铁蛋白抗体、淀粉酶α-2A抗体等均是与AIP相关的非特异性抗体[4,5]。

在细胞免疫方面，在AIP患者的胰腺组织及外周血中均可以发现CD4+T淋巴细胞显著增多。CD4+T淋巴细胞分Th1和Th2，Th1产生IL-2、INF-γ、TNF-β等细胞因子，而Th2产生IL-4、5、6、10、13等细胞因子，这些细胞因子均可以促进细胞免疫及变态反应。

1.2　基因突变

Ota等人[6]发现DRB1*0405-DQB1*0401和HLA-I类基因C3-2-11近端的ABCF1是AIP的易感基因。而在后期研究中，他还提出钾离子相关电压阀门通道混合器亚家族成员3基因可能与AIP的发生具有一定相关性，它可能是通过直接参与调节效应T细胞和记忆T细胞介导的自身免疫性疾病而发挥作用[7]。另有研究认为，受体样3基因(FcRL3)多态性、转化生长因子(TGF)信号调节缺失与AIP的发病也有关[8,9]。

1.3　感染

有研究指出幽门螺杆菌(helico-bacter pylori,Hp)参与AIP发病的机制可能是通过分子模拟来发挥作用，诱导胰腺腺泡细胞凋亡[10]。但是Jesnowski等人[11]在AIP患者胰腺组织和胰液中并未发现Hp。Hp感染是否是AIP的诱因，以及在AIP发病时是否存在其它感染诱因尚需更多研究去证实。

2临床表现

AIP的临床表现十分复杂，且缺乏特异性，单纯从症状学上做出印象诊断非常困难。它在胰腺主要表现为胰腺肿大或肿块、慢性或反复发作性腹痛，可伴有除胰腺外，其它多个脏器发生的不同程度的功能损害，如胆道、肾脏、甲状腺、肺、腹膜后、前列腺及纵膈淋巴结等[12,13]，常容易误诊为干燥综合征、腹膜后纤维化、纵膈腺病或肾小管肾炎，其中最常累及的是胆道，表现为进行性或间歇性阻塞性黄疸。

AIP与其它疾病也有一定关系，报道称在AIP患者中糖尿病发病率高达50%[14]，并且它与炎症性肠病的发病关系十分密切[15]。最近发现IgG4相关性AIP可伴发米古利兹病(Mikulicz’s disease,MD)，该病是一种以淋巴细胞浸润并取代腺泡为特点，累及唾液腺、泪腺的自身免疫性疾病[16]。

3血清学特点

1型AIP患者的血清以γ球蛋白、IgG及其亚型水平升高为主要特点，可伴有抗乳铁蛋白抗体、抗碳酸酐酶抗体、类风湿因子、抗核抗体及抗平滑肌抗体阳性。其中血清IgG4水平升高是目前最有价值的诊断标志物[17]。最近一项研究发现将血清学IgG4水平以1.35g/L为临界值，诊断AIP的敏感性和特异性分别为92%和98%[18]，这与Hamano等人[19]的研究结论基本一致。同期另一项研究则认为联合检测IgG和IgG4较单独检测IgG4更能提高诊断AIP的敏感性，但特异性无明显升高[20。然而，由于检测血清IgG4的设备要求较高，限制了其临床普及率，并且有人认为IgG4可参与Ⅰ型变态反应，因此在利用血清IgG4来辅助诊断AIP时需首先排除过敏性疾病。对于2型AIP的特征性血清学标记物，目前尚缺乏有关报道，有待进一步研究。

4影像学特点

在CT上，典型的AIP多表现为胰腺实质弥漫性或局灶性肿大、增粗，很少见到有液化、坏死、囊变、脂肪变性等局限性低密度区，也没有出血、钙化等局限性高密度区。在MRI上则表现为胰腺弥漫性或局限性肿大，在非抑脂T1WI 上病变部分呈低信号；在抑脂T1WI上病变部分信号欠均匀，可见周围假包膜结构，较胰腺信号高；在T2WI上假包膜表现为低信号，部分患者可伴胆管扩张。而行MRCP时，可见主胰管呈弥漫性或节段性狭窄，近端胰管轻度扩张及胆总管胰腺段变细，其以上肝外胆管则有不同程度的扩张、肝门部胆管或胆总管及胆囊管壁增厚。

不同阶段AIP在影像学上的表现不同。通常在形态学上将其分为弥漫型和局灶型，一般认为前者是由后者发展而来。国内有学者通过分析AIP与小胰腺癌在CT、MRCP影像学征象上的差异，发现弥漫型AIP的影像学改变具有特异性，与小胰腺癌容易鉴别诊断；但局灶型AIP与小胰腺癌鉴别诊断价值有限。因此，他们认为如果患者对激素治疗无效，则应高度怀疑胰腺癌的可能[21]。

5内镜特点

AIP在ERCP下表现为主胰管弥漫性狭窄或节段性狭窄，呈直角形的侧枝胰管消失，上段或邻近胰管显著扩张[22]。当胆管受累时，近端肝内外胆管可不同程度扩张。一项最新的多中心研究指出，在ERCP下AIP具有四大特点：a.大于1/3胰管长度的胰管狭窄；b.少有狭窄段以远胰管明显扩张的征象；c.多处狭窄；d.狭窄段以远胰管可有侧枝形成[23]。

AIP在超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)下表现为弥漫性肿大的胰腺呈现低回声改变，同时可见胆管壁增厚，但这些在诊断AIP方面均不具备特异性。EUS的优势在于它不仅能够观察胰腺实质及胰管病变，还可以进行组织活检，研究证明超声内镜介导下细针穿刺获取的胰腺标本对于AIP的组织学分析起到决定性作用，尽管诊断率偏低，但可帮助不具有典型AIP表现的患者免除手术风险[24,25]。

6诊断

从AIP发展历史来看，最早的诊断标准是2002年由日本学者提出的JPS诊断标准[26]。但它被提出之后，人们在临床实践中逐渐发现其敏感性较差，并不能涵盖所有的AIP，如局灶性胰腺炎的AIP。因此，2006年韩国与美国相继提出了各自的标准[27,28]，但均因各自研究中所使用的诊断标准和研究人群不一样，限制了本身的推广。2008年日本和韩国共同推出了AIP的亚洲标准[29]，该标准是在征询欧美同意的前提下经过反复协商制定而成，主要包括影像学、血清学和组织学三个方面。但以上这几个标准均存在一定的局限性，而且随着人们对AIP研究、认识的加深，临床上更需要一个统一的、规范的诊断标准。为此，2010年国际胰腺病协会专家通过综合多个诊断标准制定了第一个全球统一的AIP诊断标准--ICDC，首次对1型、2型AIP分别从影像学、血清学、组织病理学、其他器官受累程度及对激素的治疗反应5个方面进行了描述，其中重点在血清学方面强调了IgG4水平对诊断AIP的影响。但ICDC 标准的复杂性和操作困难限制了它在临床上的应用，并且2型 AIP 在亚洲比较罕见。因此，2011年日本胰腺协会依据ICDC中1型AIP诊断标准提出了修订的JPS2011标准[30]。具体内容除上述5个方面外，JPS2011还重点强调了：①ERCP的广泛应用可提高对胰腺导管情况的评估，可将胰腺的影像学特征分为胰腺实质及胰腺导管两方面；②血清学标志物不再包含γ球蛋白及IgG，而只有IgG4；③胰腺外受累器官包括硬化性胆管炎、硬化性涎腺炎及腹膜后纤维化。

Tabata等人[31]为评价当前不同AIP诊断标准的差异，通过对一项大样本临床资料进行研究分析，发现在JPS、亚洲标准、ICDC、JPS2011中AIP的诊断特异性分别为87%、95%、95%、95%。可见，ICDC标准的特异性仍然较高，我们可以在ICDC的基础上，依据中国国情，制定出符合中国人自己的诊断标准，这可能是一项比较艰巨的任务。

7治疗

7.1　糖皮质激素

糖皮质激素是AIP患者的首选治疗方法。它不仅可以改善胰腺本身的病变，还可以改善胰腺外受累器官的症状。但具体治疗剂量目前尚未统一，并且仍有部分患者容易复发。Kamisawa 等人[32]通过对日本17个医学中心、共563例确诊为AIP的患者使用激素治疗后的效果进行分析，结果表明患者出院后的平均复发率达6%-26%。其中1型较高，在治疗后6-12月的平均复发率为30%-50%[33]。

7.2　免疫抑制剂

临床上应用免疫抑制剂治疗AIP尚处于探索阶段。Maire等人[34]观察对使用激素治疗后复发或不敏感的AIP患者应用硫唑嘌呤，结果发现患者症状均获得缓解，并且无不良反应。而Schwaiger等人[35]应用环孢素A、雷帕霉素治疗AIP，发现疗效均优于硫唑嘌呤。但类似的有关文献不多，目前免疫抑制剂主要用于对激素治疗无效或是存在禁忌症的AIP患者，对于它能否作为一线用药，以及治疗的安全性、具体用法等仍有待进一步研究。

7.3　其他

Hart等人[36]对12例因激素、免疫抑制剂不耐受或无效的AIP 患者应用利妥昔单抗，其中10例完全缓解，且未见明显毒副作用。利妥昔单抗为一种生物制剂，目前缺乏大样本的临床研究证据支持该药可广泛应用于治疗AIP，但其前景仍值得期待。另外，有研究称硼替佐米具有特殊的浆细胞毒性，并推测可用于治疗IgG4相关性疾病[37]，但目前并没有见到有报道将其用于治疗AIP。Tsubakio等人[38]发现熊去氧胆酸可较好地治疗AIP，但其研究中样本量较小，需要进一步研究。最后，对于部分难以与胰腺癌相鉴别的AIP患者而言，若病情较重，也可考虑选择手术治疗。

8结语

AIP是一种免疫介导的特殊类型的慢性胰腺炎，其发病机制十分复杂，诊断标准也尚未统一，不典型AIP在影像学上很难与胰腺癌相鉴别，尤其是局灶型AIP，给临床诊断带来了很大的困难。治疗上，AIP对激素比较敏感，但治疗剂量目前尚未统一，且治疗后仍容易复发。其他治疗，如利妥昔单抗、硼替佐米、熊去氧胆酸等，临床上缺乏有力证据。因此，如何针对不同类型患者选择最佳治疗方案，以减少该病复发及病死率，仍然是目前亟需解决的问题。

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收稿日期：(2014-05-25)

作者简介：柳思琪(1988-)，女，吉林大学第二医院肝胆胰内科硕士研究生在读，主要从事消化系统疾病诊治的研究。

文章编号：1007-4287(2015)01-0156-04

通讯作者*

基金项目：吉林省自然科学基金项目资助课题(201016161)